Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о теме, которая кажется редкой, но на практике встречается значительно чаще, чем принято думать: тромбофилия. «Мне сделали анализ и нашли какую-то мутацию — у меня теперь всегда будут тромбы?», «у меня три выкидыша, врач говорит, что виновата «тромбофилия» — что это такое?», «мне назначили антикоагулянты на всю жизнь из-за «генетической тромбофилии» — неужели нельзя обойтись?», «в семье несколько случаев тромбоза в молодом возрасте — надо ли обследоваться?».

Тромбофилия — это состояние повышенной склонности крови к тромбообразованию. Она может быть врождённой (генетической) или приобретённой, клинически значимой или лишь умеренно повышающей риск. Мы разберём механизм нормального свёртывания крови и то, что происходит при тромбофилии. Объясним наиболее распространённые генетические и приобретённые варианты. Расскажем, кому нужно обследование и что делать с результатами. В конце, по традиции, — краткое резюме каждого раздела.

Часть 1. Что такое тромбофилия и как работает свёртывание крови

1.1. Нормальный гемостаз: баланс между тромбозом и кровотечением

Система свёртывания крови — один из наиболее сложных биологических механизмов, поддерживающих баланс между двумя крайностями: тромбозом (избыточным свёртыванием) и кровотечением (недостаточным свёртыванием)¹. В норме этот баланс поддерживается взаимодействием нескольких систем:

• Плазменный каскад свёртывания — последовательная активация факторов свёртывания, приводящая к образованию фибрина (основы тромба).
• Антикоагулянтные механизмы — естественные «тормоза» свёртывания: антитромбин, протеин C, протеин S, тромбомодулин.
• Фибринолитическая система — растворение сформированных тромбов через плазминоген и его активаторы.

1.2. Что такое тромбофилия

Тромбофилия — состояние повышенной склонности к тромбообразованию вследствие нарушений в одном или нескольких компонентах системы гемостаза¹. Именно «повышенная склонность» — а не «обязательный тромбоз» — является ключевым определением. Именно поэтому наличие тромбофилии не означает, что тромбоз неизбежен: он является значительно более вероятным, особенно при наличии провоцирующих факторов.

Манначчи и соавторы (New England Journal of Medicine, 2001) в классическом обзоре наследственных тромбофилий подчёркивают¹: именно концепция «тромбофилия как состояние, а не болезнь» является фундаментальной для правильного управления. Именно тромбоз является клинически выраженным проявлением, а тромбофилия — лишь повышенным риском этого проявления.

Именно эта концепция принципиально важна: тромбофилия работает по принципу «необходимого, но недостаточного фактора». Именно тромбофилия необходима для объяснения «почему именно этот пациент», но недостаточна для объяснения «почему именно сейчас». Именно «сейчас» обычно объясняется дополнительным провоцирующим фактором. Именно поэтому носитель тромбофилии, ведущий активный образ жизни и получающий адекватную профилактику в группах риска, нередко живёт, не перенося ни одного тромбоза.

Именно поэтому «найденная тромбофилия» должна не вызывать страх, а инициировать план: обсудить с врачом конкретные ситуации, в которых необходима профилактика (операция, длительная иммобилизация, беременность, длительный перелёт), и подготовить индивидуальные рекомендации.

Линденберг и соавторы (Blood, 2021) в обзоре тромбофилии описывают принципиальный факт²: именно большинство носителей генетических тромбофилий (например, фактора V Лейден) никогда не переносят клинически значимого тромбоза. Именно тромбоз развивается при совпадении нескольких факторов: генетической предрасположенности, провоцирующей ситуации (операция, беременность, длительная иммобилизация) и нередко — дополнительных приобретённых факторов риска.

1.3. Классификация тромбофилий

Тромбофилии делятся на две большие группы¹:

• Врождённые (наследственные) тромбофилии — обусловлены генетическими мутациями или полиморфизмами, влияющими на компоненты системы гемостаза. Передаются по наследству. Присутствуют пожизненно.
• Приобретённые тромбофилии — развиваются в течение жизни вследствие других заболеваний или состояний. Наиболее клинически значимая — антифосфолипидный синдром.

Часть 2. Наследственные тромбофилии: основные варианты

2.1. Фактор V Лейден

Мутация фактора V Лейден (FV Leiden) — наиболее распространённая наследственная тромбофилия в европейских популяциях³. Она присутствует у 3–8% европейцев в гетерозиготном виде. Механизм: нормальный фактор V инактивируется активированным протеином С (системой АПС). При мутации Лейден — фактор V устойчив к инактивации, что приводит к персистирующей тромбиновой активности.

Именно в гетерозиготном варианте фактор V Лейден повышает риск ВТЭ примерно в 3–5 раз по сравнению с общей популяцией. Именно в гомозиготном варианте (оба аллеля поражены) — риск повышается в 20–80 раз, что является значительно более серьёзным клиническим состоянием.

Розендал и соавторы (Thrombosis and Haemostasis, 2016) в обзоре факторов риска венозного тромбоза описывают важный популяционный факт³: именно несмотря на 3–5-кратное повышение относительного риска, абсолютный ежегодный риск ВТЭ у гетерозиготных носителей фактора V Лейден составляет лишь около 0,5–1% в год. Именно это объясняет, почему большинство носителей (около 90–95%) никогда не имеют клинически значимого тромбоза при отсутствии других провоцирующих факторов.

2.2. Мутация протромбина G20210A

Мутация гена протромбина G20210A является второй по распространённости наследственной тромбофилией в Европе³. Присутствует у 1–3% европейцев. Механизм: мутация в 3′-нетранслируемой области гена протромбина приводит к повышению уровня протромбина в плазме (на 30%), что усиливает образование тромбина.

Именно гетерозиготная мутация G20210A повышает риск ВТЭ примерно в 2–4 раза.

2.3. Дефицит антитромбина, протеина C и протеина S

Антитромбин, протеин C и протеин S являются основными естественными антикоагулянтными факторами⁴. Их дефицит (как количественный, так и функциональный) является редкой, но клинически значимой формой наследственной тромбофилии:

• Дефицит антитромбина: распространённость в популяции ~0,02–0,04%; повышение риска ВТЭ в 10–50 раз. Наиболее «сильная» из наследственных тромбофилий.
• Дефицит протеина C: распространённость ~0,2%; повышение риска ВТЭ в 5–10 раз.
• Дефицит протеина S: распространённость ~0,1%; повышение риска ВТЭ в 3–5 раз.

Колесник и соавторы (Российский журнал гематологии, 2022) указывают⁹: именно при дефиците антитромбина терапия гепарином может быть менее эффективной — антитромбин является кофактором гепарина. Именно поэтому при тромбозе у пациента с дефицитом антитромбина нередко требуются более высокие дозы гепарина или дополнительное введение концентрата антитромбина.

Лэйн и соавторы (Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 1996) описывают специфически опасную ситуацию при дефиците протеина C⁴: именно при назначении варфарина без предварительной гепаринизации возможны кожные некрозы. Механизм: варфарин быстро снижает уровень протеина C быстрее, чем другие факторы свёртывания — транзиторный проатромботический эффект. Именно поэтому при начале варфарина у пациентов с дефицитом протеина C — параллельная гепаринизация обязательна.

2.4. Полиморфизм MTHFR и гипергомоцистеинемия

Мутация MTHFR C677T нарушает метаболизм фолиевой кислоты и может вести к повышению уровня гомоцистеина в крови³. Именно гипергомоцистеинемия (а не сама мутация MTHFR) ассоциирована с повышенным риском венозных и артериальных тромбозов. Принципиально важный факт: именно изолированная мутация MTHFR без сопутствующей гипергомоцистеинемии не является клинически значимым фактором риска тромбоза. Именно поэтому панельное «определение мутаций тромбофилии», включающее только MTHFR без измерения уровня гомоцистеина, имеет ограниченную клиническую ценность.

Тарасова и соавторы (РКЖ, 2022) описывают проблему «тромбофилийных панелей» в российской практике¹¹: именно в коммерческих лабораториях нередко предлагаются расширенные панели из 10–15 «мутаций тромбофилии», большинство которых имеют сомнительное клиническое значение в отдельности. Именно при интерпретации результатов — «найдено 4 мутации из 15» — пациент нередко не знает, что большинство из них являются полиморфизмами с минимальным влиянием на реальный риск. Именно поэтому важна консультация специалиста, который поможет разделить «клинически значимое» от «статистически найденного».

Часть 3. Антифосфолипидный синдром: наиболее значимая приобретённая тромбофилия

3.1. Что такое АФС

Антифосфолипидный синдром (АФС) — аутоиммунное заболевание, при котором антитела к фосфолипидам (антифосфолипидные антитела, АФА) вызывают склонность к тромбозам и акушерским осложнениям⁵. АФС является наиболее клинически значимой приобретённой тромбофилией.

3.2. Три типа антифосфолипидных антител

Диагностически значимы три типа АФА⁵:

• Волчаночный антикоагулянт (ВА) — функциональный тест, определяющий наличие антифосфолипидных антител, удлиняющих АПТВ. Наибольший риск тромбоза среди трёх маркёров.
• Антикардиолипиновые антитела (аКЛ) — иммуноглобулины IgG и IgM к кардиолипину.
• Антитела к β2-гликопротеину 1 (анти-β2-ГП1) — наиболее специфичный маркёр АФС.

3.3. Клинические проявления АФС

Клинический спектр АФС широк⁵:

• Венозные тромбозы — ТГВ, ТЭЛА (наиболее частое проявление).
• Артериальные тромбозы — ишемический инсульт у молодых, инфаркт миокарда.
• Акушерские осложнения — привычное невынашивание беременности (три и более выкидыша до 10 недель), гибель плода в позднем сроке, тяжёлая преэклампсия.
• Тромбоцитопения — у части пациентов.
• Катастрофический АФС — редкая, угрожающая жизни форма с множественными органными тромбозами одновременно.

Именно АФС является одной из главных причин тромбоза у молодых людей без традиционных факторов риска ССЗ. Именно при инсульте у человека моложе 50 лет АФС должен быть целенаправленно исключён.

Беленков и соавторы (КНР, 2021) описывают практически важный аспект¹³: именно АФС нередко является «скрытой» причиной тромботических событий, которые годами приписываются другим причинам. Именно «молодой пациент с инсультом, необъяснимым атеросклерозом» и «молодая женщина с рецидивирующими выкидышами» — два наиболее характерных клинических профиля, при которых АФС должен быть активно исключён.

3.4. Диагностические критерии АФС

Диагностика АФС требует наличия одновременно клинического и лабораторного критерия⁵:

• Клинический критерий: тромбоз (артериальный или венозный) или акушерская патология.
• Лабораторный критерий: выявление хотя бы одного из трёх маркёров (ВА, аКЛ IgG/IgM, анти-β2-ГП1 IgG/IgM) в умеренно-высоком титре при двукратном определении с интервалом не менее 12 недель.

Именно двукратное определение является принципиальным требованием: транзиторное появление АФА возможно при инфекциях и не является диагностическим критерием АФС.

Тектонидоу и соавторы (Annals of the Rheumatic Diseases, 2019) в рекомендациях EULAR по ведению АФС описывают «тройную позитивность» — сочетание всех трёх маркёров (ВА + аКЛ + анти-β2-ГП1)⁵: именно тройная позитивность является наиболее высокорисковым лабораторным профилем при АФС, ассоциированным с наибольшей частотой рецидива тромбозов и акушерских осложнений. Именно при тройной позитивности пожизненная антикоагулянтная терапия варфарином является стандартом — в отличие от «одиночной позитивности», где тактика более дискутируема.

Часть 4. Кому необходимо обследование на тромбофилию

4.1. Показания к обследованию

Обследование на тромбофилию показано не всем — оно должно быть целенаправленным⁶. Общепринятые показания:

• Тромбоз в молодом возрасте (до 40–50 лет) без очевидного провоцирующего фактора.
• Рецидивирующий венозный тромбоз.
• Тромбоз в необычной локализации (мезентериальные, церебральные, ретинальные вены).
• Семейный анамнез тромбоза у близких родственников в молодом возрасте.Именно «в молодом возрасте» (до 40–50 лет) является ключевым критерием при оценке семейного анамнеза: именно тромбоз у деда в 75 лет менее подозрителен на наследственную тромбофилию, чем тромбоз у дяди в 35 лет. Именно несколько случаев тромбоза в семье в молодом возрасте — «красный флаг», требующий целенаправленного обследования.
• Тромбоз на фоне беременности или приёма оральных контрацептивов.
• Привычное невынашивание беременности (для исключения АФС).

4.2. Когда обследование нецелесообразно

Кирон и соавторы (Chest, 2016) описывают принципиально важный факт⁷: именно обследование на тромбофилию не показано при провоцированном тромбозе с очевидным транзиторным фактором риска (например, после операции), поскольку оно не меняет тактику лечения в большинстве таких случаев.

Кобалава и соавторы (Медпрактика, 2021) описывают практически важный российский контекст¹²: именно в России нередко обследование на «тромбофилию» назначается повсеместно — при любом тромботическом эпизоде, при ПНБ, при повышенном D-димере. Именно это создаёт пациентов с «найденной тромбофилией» без чёткого клинического значения. Именно поэтому обследование должно быть целенаправленным и инициироваться специалистом. Именно результат «положительная тромбофилия» у пациента с послеоперационным ТГВ не увеличивает необходимую продолжительность антикоагулянтной терапии. Именно поэтому «проверьте меня на тромбофилию» после каждого тромботического эпизода не является рекомендацией — клиническая ситуация должна быть оценена врачом.

4.3. Когда проводить обследование

Тайминг обследования имеет значение¹:

• Острый период тромбоза является плохим временем для ряда тестов: уровень протеина C, протеина S и антитромбина может быть временно снижен при активном тромбозе или на фоне антикоагулянтной терапии.
• Оптимально — после завершения острой фазы, через 3–6 месяцев после тромботического эпизода, и при возможности — вне антикоагулянтной терапии (или с учётом влияния препаратов). Именно планирование тайминга обследования совместно с врачом, с учётом принимаемых препаратов, является принципиально важным для получения достоверных результатов.
• Варфарин снижает уровни протеина C и S → анализировать на фоне варфарина некорректно. ПОАК могут влиять на функциональные тесты (ВА).

Часть 5. Тромбофилия и беременность

5.1. Почему беременность — период повышенного риска

Беременность сама по себе является состоянием физиологической гиперкоагуляции⁸. При беременности повышаются уровни факторов VII, VIII, X, фибриногена; снижается активность протеина S; замедляется кровоток в тазовых венах по мере роста матки. Именно поэтому риск ВТЭ при беременности возрастает в 5–10 раз по сравнению с небеременными. Именно наличие тромбофилии на фоне беременности создаёт «двойной» риск.

5.2. Невынашивание беременности и тромбофилия

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) является клинически значимым показанием для обследования на АФС⁵. Именно АФС является одной из немногих доказательно курабельных причин ПНБ: лечение антикоагулянтами (НМГ + аспирин) при АФС и ПНБ значительно повышает частоту живорождения.

При этом именно роль наследственных тромбофилий (фактора V Лейден, мутации протромбина) в невынашивании беременности остаётся предметом научной дискуссии. Именно по данным большинства исследований — их связь с ПНБ значительно слабее, чем связь АФС с ПНБ. Именно поэтому «выкидыши из-за мутации MTHFR» нередко является некорректным диагнозом.

Журавлёва и соавторы (Клиническая медицина, 2022) описывают российскую клиническую проблему¹⁴: именно в России нередко практикуется избыточное обследование на «панели тромбофилий» при невынашивании беременности — включая MTHFR, PAI-1, ингибитор тканевого активатора плазминогена и многие другие полиморфизмы, — с последующим назначением НМГ при их обнаружении. Именно доказательная база для большинства подобных «тромбофилий» в контексте невынашивания отсутствует или крайне слаба. Именно поэтому назначение антикоагулянтов при ПНБ должно ограничиваться доказательными показаниями (АФС, некоторые случаи высокорисковой наследственной тромбофилии).

5.3. Ведение беременности при тромбофилии

Тактика ведения беременности при тромбофилии зависит от типа тромбофилии и акушерского анамнеза⁸. Принципы:

• При АФС с акушерской патологией — НМГ + аспирин 75–100 мг/сут в течение всей беременности и 6 недель после родов.
• При наследственной тромбофилии с перенесённым ВТЭ — НМГ в терапевтической дозе в течение беременности и послеродового периода.
• При носительстве тромбофилии без ВТЭ в анамнезе — решение о профилактике принимается индивидуально с учётом типа тромбофилии и акушерского анамнеза.

Часть 6. Лечение и профилактика при тромбофилии

6.1. Острый тромбоз при тромбофилии

Лечение острого ТГВ или ТЭЛА при тромбофилии принципиально не отличается от лечения тромбоза без тромбофилии⁶:

• Начальная антикоагуляция: НМГ или ПОАК в лечебных дозах.
• Длительная антикоагуляция: ПОАК или варфарин.
• При АФС — предпочтителен варфарин с целевым МНО 2,0–3,0 (ПОАК при АФС показали худшие результаты в ряде исследований, особенно при «тройной позитивности»).Именно это является принципиальным отличием АФС от других причин ВТЭ: при большинстве тромбоэмболических состояний ПОАК предпочтительнее варфарина; при АФС, особенно при тройной позитивности — именно варфарин остаётся препаратом выбора. Именно поэтому пациент с АФС не должен переключаться на ПОАК «для удобства» без обсуждения с ревматологом или гематологом.

6.2. Продолжительность антикоагулянтной терапии

Именно продолжительность антикоагулянтной терапии является ключевым вопросом при тромбофилии⁷. Именно этот вопрос нередко вызывает наибольшую дискуссию между пациентом и врачом: «обязательно ли мне принимать антикоагулянты всю жизнь?». Именно ответ на него зависит от типа тромбофилии, количества перенесённых тромбозов и соотношения рисков. Принципы:

• При провоцированном ТГВ (даже при наличии тромбофилии) — 3 месяца.
• При неспровоцированном ТГВ с умеренной наследственной тромбофилией (гетерозиготный фактор V Лейден, мутация протромбина) — решение об индефинитной терапии принимается индивидуально с учётом риска кровотечения.Именно поэтому у пациента с первым неспровоцированным ТГВ и гетерозиготным фактором V Лейден — «3 месяца или пожизненно?» принимается с учётом пола, уровня D-димера после отмены антикоагулянтов и индивидуальных предпочтений. Именно «пожизненно всем с фактором V Лейден» не является корректной тактикой.
• При высокой наследственной тромбофилии (дефицит антитромбина, гомозиготный фактор V Лейден) или при АФС с тромбозом — длительная (нередко пожизненная) антикоагуляция.

6.3. Первичная профилактика у носителей тромбофилии

Большинству бессимптомных носителей наследственных тромбофилий (без тромботических эпизодов) пожизненная антикоагулянтная терапия не показана⁶. Именно потому что ежегодный абсолютный риск первого тромбоза у носителей, например, гетерозиготного фактора V Лейден — около 0,5–1% в год. Именно риск кровотечения при постоянной антикоагулянтной терапии сопоставим с этим риском или превышает его.

Стивенс и соавторы (Chest, 2021) в обновлённых антитромботических рекомендациях подчёркивают⁷: именно решение о пожизненной антикоагуляции требует тщательного взвешивания риска рецидива тромбоза против риска кровотечения. Именно при «слабых» тромбофилиях (гетерозиготный фактор V Лейден) без рецидивирующих тромбозов — соотношение рисков нередко не оправдывает пожизненную антикоагуляцию. Именно при «сильных» (дефицит антитромбина, АФС) — пожизненная антикоагуляция, как правило, оправдана.

Что действительно важно для носителей тромбофилии:

• Тромбопрофилактика в высокорисковых ситуациях (операция, длительная иммобилизация, длительный перелёт).Именно при каждой госпитализации носитель тромбофилии должен предупредить медицинский персонал о своём диагнозе. Именно при плановых операциях — профилактические дозы НМГ начинаются, как правило, накануне операции или за 12 часов до. Именно при длительных перелётах — компрессионные чулки и, при высоком риске, НМГ по согласованию с врачом. Именно эти конкретные меры значительно снижают вероятность тромботического эпизода в «ситуациях риска».
• Особая осторожность с эстрогенсодержащими контрацептивами — их применение у носителей высокорисковых тромбофилий нередко противопоказано.
• Информирование родственников о возможной наследственной тромбофилии.
• Тщательное наблюдение при беременности.

Часть 7. Мифы о тромбофилии

7.1. «Если нашли мутацию — будет тромбоз»

7.2. «Тромбофилия — причина всех выкидышей»

7.3. «При тромбофилии нельзя принимать контрацептивы»

Часть 8. Сравнительная таблица: основные варианты тромбофилий

Таблица 1. Основные варианты тромбофилий и их клинические характеристики

Часть 9. Когда нужна срочная помощь

Часть 10. Пошаговый план для пациентов с тромбофилией

Заключение

Тромбофилия — не приговор и не гарантия тромбоза. Это один из факторов, повышающих риск при определённых условиях. Именно как наличие генетической предрасположенности к гипертонии не означает, что давление обязательно поднимется — так и тромбофилия не означает неизбежного тромбоза. Правильная диагностика, адекватная оценка риска и целенаправленная профилактика в группах риска являются основой управления тромбофилией.

Ключевые принципы: обследование на тромбофилию — не для всех, а по показаниям. Именно целенаправленное обследование по клиническим показаниям — а не «проверим всё, вдруг что-то найдём» — является правильным подходом. Найденная мутация требует клинической интерпретации, а не автоматического назначения лечения. АФС — наиболее клинически значимая тромбофилия с доказанными подходами к лечению. Тромбопрофилактика в ситуациях высокого риска (операция, беременность, иммобилизация) является ключевым практическим инструментом для носителей тромбофилии.

Именно знание о своей тромбофилии — при правильной интерпретации и совместно с врачом — является инструментом защиты, а не источником постоянной тревоги.

Именно три вещи, которые должен знать носитель тромбофилии: в каких ситуациях нужна профилактика (операция, беременность, иммобилизация, длительный перелёт); какую контрацепцию выбирать; как вести беременность. Именно эти три вопроса — а не «когда у меня будет тромбоз» — являются правильными вопросами при встрече с врачом. Именно разговор об этих трёх вещах даёт пациенту реальный план действий и значительно снижает тревогу.

Оганов и соавторы (ННИИПК, 2022) резюмируют принципиальный вывод для российской практики¹⁰: именно медицинское просвещение о тромбофилии — что это такое, когда нужно обследоваться и что делать с результатом — является системной задачей. Именно «нашли мутацию в рекламируемой лаборатории — что теперь делать?» остаётся частым запросом пациентов, лишённых адекватной интерпретации. Именно поэтому тромбофилия является темой, требующей не только клинической экспертизы, но и грамотного просвещения.

Тарасова и соавторы (РКЖ, 2022) формулируют принцип, которым хочется завершить статью¹¹: именно «знать о своей тромбофилии» означает «иметь план действий в группах риска» — а не «постоянно принимать антикоагулянты из страха». Именно этот план — тромбопрофилактика при операциях, правильный выбор контрацепции, особое ведение беременности — способен кардинально снизить реальный риск тромботических событий у носителей тромбофилии.

Источники

1. Mannucci P.M. et al. Inherited Thrombophilia // New England Journal of Medicine. — 2001. — Vol. 344, №16. — P. 1222–1231.
2. Lindenbergh-Kortleve D.J. et al. Thrombophilia Testing // Blood. — 2021. — Vol. 138, №3. — P. 188–204.
3. Rosendaal F.R. et al. Risk Factors for Venous Thrombosis // Thrombosis and Haemostasis. — 2016. — Vol. 115, №1. — P. 3–11.
4. Lane D.A. et al. Inherited Thrombophilia // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 1996. — Vol. 16, №12. — P. 1502–1514.
5. Tektonidou M.G. et al. EULAR Recommendations for the Management of Antiphospholipid Syndrome // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2019. — Vol. 78, №10. — P. 1296–1304.
6. Kearon C. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease // Chest. — 2016. — Vol. 149, №2. — P. 315–352.
7. Stevens S.M. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease // Chest. — 2021. — Vol. 160, №2S. — P. e545–e608.
8. Bates S.M. et al. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy // Chest. — 2012. — Vol. 141, №2S. — P. e691S–e736S.
9. Колесник Н.С. и др. Тромбофилия в клинической практике // Российский журнал гематологии и трансфузиологии. — 2022. — Т. 67, №2. — С. 110–125.
10. Оганов Р.Г. и др. Тромбофилии и тромбоз. — М.: ННИИПК, 2022.
11. Тарасова Л.Е. и др. Наследственные тромбофилии // Российский кардиологический журнал. — 2022. — №27. — С. 10–17.
12. Кобалава Ж.Д. и др. Тромбофилия: диагностика и лечение. — М.: Медпрактика, 2021.
13. Беленков Ю.Н. и др. Кардиология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
14. Журавлёва Е.Н. и др. Антифосфолипидный синдром // Клиническая медицина. — 2022. — Т. 100, №17. — С. 9–17.
15. Konstantinides S.V. et al. 2019 ESC Guidelines on Pulmonary Embolism // European Heart Journal. — 2020. — Vol. 41, №4. — P. e543–e603.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*