Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о двух особых и тревожных проявлениях бронхиальной астмы: о ночной астме и тяжёлой неконтролируемой астме. Большинство пациентов знают, что от астмы есть ингаляторы — и они должны помогать. Но что делать, когда ингалятор уже максимальных доз, а пациент всё равно просыпается ночью с кашлем и одышкой? Или когда человек принимает четыре препарата и всё равно вызывает скорую несколько раз в год?

Мы разберём, почему именно ночью астма ведёт себя иначе, чем днём — с точки зрения циркадных ритмов, гормонов, нейромедиаторов и аллергенов. Объясним, чем «тяжёлая астма» отличается от «плохо контролируемой» — это принципиальная диагностическая задача, от решения которой зависит всё лечение. Расскажем о биологической терапии — таргетных препаратах нового поколения, которые изменили судьбу пациентов с тяжёлой рефрактерной астмой. Объясним все термины простыми словами. В конце по традиции — краткое резюме главного.

Часть 1. Почему астма хуже ночью: циркадная биология дыхательных путей

1.1. Что такое ночная астма

Ночная астма — хорошо изученный феномен, при котором симптомы астмы (кашель, одышка, свистящие хрипы) закономерно нарастают или впервые появляются в ночные и ранние утренние часы — приблизительно с 2 до 6 утра.

Ночная астма встречается у 50–75% пациентов с бронхиальной астмой в той или иной степени.¹ При этом многие считают её «нормой» — «у всех астматиков кашель ночью» — и не сообщают об этом врачу. Между тем ночные симптомы — важнейший маркер неконтролируемого течения и показание для коррекции терапии.

1.2. Циркадный ритм функции лёгких

Функция лёгких подчинена суточному (циркадному) ритму:

• Максимальные показатели функции лёгких (ОФВ₁, ПСВ) — во второй половине дня (14:00–16:00);
• Минимальные — в ранние утренние часы (4:00–6:00);¹
• У здоровых людей эта разница незначительна (5–8%);
• У пациентов с ночной астмой разница достигает 20–50% — именно этот суточный провал функции и вызывает симптомы.

1.3. Механизмы ночного ухудшения

Несколько физиологических процессов сходятся в ночное время и создают «идеальный шторм» для бронхоспазма:

Кортизол:

• Кортизол — главный эндогенный противовоспалительный гормон организма. Его уровень максимален утром (6:00–8:00) и минимален ночью (2:00–4:00);¹
• Ночью, когда кортизол «в яме», воспалительный контроль в бронхах снижается;
• Это означает: ночью тучные клетки, эозинофилы и базофилы более активны, воспалительный ответ усилен.

Адреналин (эпинефрин):

• Адреналин — мощный бронходилататор (расширяет бронхи через β₂-рецепторы). Его уровень тоже минимален ночью;¹
• Снижение эндогенного адреналина → бронхи лишаются «естественного расширителя» → повышается риск бронхоспазма.

Парасимпатический тонус:

• Во сне доминирует парасимпатическая нервная система → повышение тонуса блуждающего нерва → бронхоконстрикция (сужение бронхов) и гиперсекреция слизи;²
• У пациентов с астмой этот физиологический эффект значительно усилен по сравнению со здоровыми людьми.

Гистамин и тучные клетки:

• Ночная активация тучных клеток (на фоне низкого кортизола) → усиленный выброс гистамина;
• Уровень гистамина в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ночной астмой достоверно выше ночью, чем днём.²

Аллергены в постели:

• Клещ домашней пыли концентрируется в матрасе, подушках и постельном белье — пациент спит 6–8 часов в постоянном тесном контакте с аллергеном;
• Это дополнительно усиливает аллергическое воспаление именно в ночное время.²

Горизонтальное положение:

• В положении лёжа уменьшается функциональная остаточная ёмкость лёгких — объём воздуха в лёгких между вдохами;
• Слизь из верхних дыхательных путей и желудочно-кишечный рефлюкс (изжога) могут аспирироваться в нижние отделы дыхательных путей.²

Часть 2. Ночная астма как маркер плохого контроля

2.1. Критерии контроля астмы

По критериям GINA (Global Initiative for Asthma), астма считается неконтролируемой, если за последние 4 недели присутствует хотя бы один из следующих признаков:

• Симптомы днём чаще 2 раз в неделю;
• Ночные пробуждения из-за астмы;³
• Потребность в бронходилататоре короткого действия чаще 2 раз в неделю;
• Ограничение физической активности из-за астмы.

Таким образом, даже одно ночное пробуждение в неделю из-за кашля или одышки уже означает неконтролируемую астму и требует пересмотра терапии.

2.2. Чего ждёт пациент и что происходит на деле

Типичная ситуация: пациент говорит «у меня всё нормально, я только иногда ночью покашливаю», считая это «привычным» фоном. При этом его ОФВ₁ на 25–30% ниже ночью, он несколько раз в неделю использует сальбутамол в 3–4 часа утра — и всё это воспринимается как «жизнь с астмой».

На самом деле эти симптомы указывают на недостаточную базисную терапию и хроническое воспаление, которое незаметно ремоделирует бронхиальную стенку.³

2.3. Специфика лечения ночной астмы

• Пролонгированные β₂-агонисты (ДДБА) — формотерол, салметерол — назначаются в составе фиксированных комбинаций с ИКС именно потому, что действуют 12 часов и перекрывают ночной период;
• Монтелукаст — антагонист лейкотриенов, принимаемый вечером, особенно эффективен при ночных симптомах;³
• Элиминация аллергена клеща — чехлы на матрасы и подушки, стирка белья при 60°C — при аллергической астме снижает ночную экспозицию;
• АСИТ клещом — при доказанной клещевой сенсибилизации.

Часть 3. Что такое тяжёлая астма

3.1. Тяжёлая астма по определению GINA

Тяжёлая астма (severe asthma) по определению GINA 2024 — это астма, которая не поддаётся контролю несмотря на оптимально назначенную терапию высоких ступеней (ступень 4–5):

• Максимальные дозы ингаляционных кортикостероидов (ИКС) + β₂-агонистов длительного действия (ДДБА);³
• И при этом симптомы сохраняются или требуются системные кортикостероиды для поддержания контроля.

Распространённость тяжёлой астмы — около 5–10% от всех пациентов с астмой. Но именно эти 5–10% ответственны за 50–60% всех прямых затрат на астму: частые обострения, госпитализации, скорая помощь.

3.2. Критически важное разграничение: тяжёлая vs плохо контролируемая

Самая частая диагностическая ошибка при «тяжёлой астме» — пропустить обратимую причину плохого контроля:

• Плохо контролируемая астма — симптомы сохраняются, но есть устранимые причины;
• Истинная тяжёлая астма — симптомы сохраняются несмотря на устранение всех причин и максимальную стандартную терапию.³

Часть 4. Почему астма «не поддаётся лечению»: устранимые причины

4.1. Неправильная техника ингаляции

Наиболее частая и при этом наиболее упускаемая причина неудовлетворительного контроля:

• По данным исследований, более 60–70% пациентов с астмой используют дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ) неправильно;⁴
• Препарат осаждается в ротоглотке, а не в бронхах → системные побочные эффекты при минимальном бронходилататорном действии;
• Правильная техника: вдох должен быть медленным и глубоким, синхронизированным с нажатием на баллон. Для ДАИ — спейсер обязателен при плохой координации;
• Порошковые ингаляторы (Турбухалер, Хандихалер, Аккухалер) требуют быстрого и глубокого вдоха — противоположного по характеру.

4.2. Низкая приверженность лечению

• До 50% пациентов с астмой не принимают базисные препараты регулярно;⁴
• Причины: страх кортикостероидов («привыкание», «гормоны»), стоимость, ощущение «мне не так плохо», забывчивость;
• Электронные мониторы ингаляторов фиксируют реальное время и число нажатий — объективный метод оценки приверженности;
• Низкая приверженность при базисной терапии + частое применение сальбутамола = характерная картина псевдо-тяжёлой астмы.

4.3. Сохраняющиеся триггеры

• Курение — снижает чувствительность рецепторов к ИКС. Пациент, продолжающий курить, будет хуже отвечать на терапию;⁴
• Профессиональные аллергены (мука, латекс, изоцианаты) при продолжении работы;
• Клещ домашней пыли при несоблюдении элиминационных мер;
• НПВП при аспириновой астме;
• β-блокаторы (в том числе глазные капли при глаукоме) — вызывают бронхоспазм.

4.4. Сопутствующие заболевания, имитирующие астму или утяжеляющие её

• Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — рефлюкс кислоты в пищевод провоцирует кашель и бронхоспазм через нейрорефлекторный механизм;⁴
• Ожирение — механически ограничивает функцию лёгких, провоцирует воспаление, снижает ответ на ИКС;
• Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) — повторяющиеся эпизоды гипоксии ночью усиливают воспаление в бронхах;
• Хронический риносинусит с полипами — «нос = лёгкое». Нелеченый полипоз поддерживает воспаление;⁴
• Дисфункция голосовых складок (DVP) — эпизоды стридора на вдохе, имитирующие бронхоспазм. Не отвечает на бронходилататоры.

4.5. Неправильный диагноз

Приблизительно 25–30% пациентов с «трудной астмой» имеют неправильный диагноз:

• Хроническая сердечная недостаточность с одышкой и хрипами;
• ХОБЛ (у курильщиков, неверно трактуемая как астма);³
• Бронхоэктазы;
• Опухоль трахеи или главного бронха;
• Гиперчувствительный пневмонит.

Часть 5. Фенотипы тяжёлой астмы: почему одна болезнь — разные пациенты

5.1. Концепция фенотипов и эндотипов

Современная аллергология признаёт, что «бронхиальная астма» — это не одно заболевание, а гетерогенная группа состояний с разными механизмами. Разные механизмы → разное лечение.

Фенотип — наблюдаемые клинические характеристики пациента. Эндотип — молекулярный иммунологический механизм, лежащий в основе.

5.2. Воспаление 2-го типа (Тype 2 high): эозинофильная астма

Наиболее изученный и клинически значимый эндотип тяжёлой астмы:

• Ведущие цитокины: IL-4, IL-5, IL-13 (вырабатываются Th2-лимфоцитами и ILC2-клетками);⁵
• Характерные маркеры: эозинофилия в крови (≥300 клеток/мкл) и мокроте, повышенный FeNO (>25 ppb), повышенный IgE;
• Клинически: тяжёлые обострения, нередко сочетание с полипозным риносинуситом, атопическим дерматитом, пищевой аллергией;
• Хорошо отвечает на биологическую терапию: омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб.

5.3. Воспаление 2-го типа низкое (Тype 2 low): нейтрофильная астма

• FeNO <25 ppb, эозинофилы в норме;⁵
• Ведущий тип воспалительных клеток — нейтрофилы;
• Характерна при: курении, ожирении, воздействии поллютантов, поздней манифестации;
• Хуже отвечает на ИКС и биологические препараты против Тype 2-цитокинов;
• Меньший ответ на традиционную терапию — одна из причин «рефрактерности».

5.4. Аспириновая астма (AERD)

AERD (Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease) — особый фенотип: сочетание бронхиальной астмы, хронического полипозного риносинусита и непереносимости НПВП:

• Встречается у 5–10% взрослых с астмой;⁵
• Механизм: блокада ЦОГ-1 → дефицит простагландина E2 → избыток цистеиниловых лейкотриенов → тяжёлый бронхоспазм;
• Ответ на антагонисты лейкотриенов (монтелукаст) — лучше, чем при других фенотипах;
• Аспириновая десенсибилизация — специализированный протокол, проводимый только в стационаре.

5.5. Ожирение-ассоциированная астма

• ИМТ >30 + астма — отдельный фенотип;⁵
• Ожирение снижает функциональную остаточную ёмкость лёгких, создаёт механическую нагрузку на дыхательные пути;
• Хроническое системное воспаление при ожирении (TNF-α, IL-6) поддерживает воспаление в бронхах;
• Снижение веса даёт достоверное улучшение контроля астмы;
• Снижение веса на 5–10% улучшает ОФВ₁ и уменьшает частоту обострений.

Часть 6. Диагностика тяжёлой астмы: обследование перед биологической терапией

6.1. Обязательное обследование

Перед тем как поставить диагноз «тяжёлая рефрактерная астма» и назначить биологическую терапию, необходимо:

• Подтвердить диагноз астмы спирометрией с бронхолитическим тестом;³
• Убедиться в правильной технике ингаляции (наблюдение врача);
• Оценить приверженность — при необходимости через электронный мониторинг;
• Устранить все идентифицируемые триггеры и сопутствующие заболевания;
• Провести курс оптимальной базисной терапии (ступень 4–5) не менее 3–6 месяцев.

6.2. Биомаркеры тяжёлой астмы

• Эозинофилы крови — ключевой биомаркер. Уровень ≥300 клеток/мкл указывает на Тype 2-воспаление и хороший ответ на анти-IL-5;⁵
• FeNO (оксид азота в выдыхаемом воздухе) — >25 ppb при Тype 2-воспалении; хороший предиктор ответа на ИКС и дупилумаб;
• IgE общий и специфический — для отбора на омализумаб;
• Периостин сыворотки — маркер IL-13-опосредованного воспаления.

6.3. Дополнительные исследования

• КТ грудной клетки — исключение структурной патологии, бронхоэктазов;
• КТ/МРТ придаточных пазух носа — оценка полипоза;⁴
• Суточная рН-метрия пищевода — для исключения/подтверждения ГЭРБ;
• Полисомнография — при подозрении на СОАС;
• Анализ мокроты на эозинофилы и нейтрофилы — при наличии лаборатории.

Часть 7. Биологическая терапия тяжёлой астмы

7.1. Что такое биологические препараты (моноклональные антитела)

Биологические препараты — искусственно созданные антитела, каждое из которых прицельно блокирует конкретную молекулу (цитокин или его рецептор), участвующую в воспалении. Это принципиально другой уровень точности по сравнению с ИКС, которые снижают воспаление широко.

7.2. Омализумаб (анти-IgE)

Омализумаб (Ксолар) — первый биологический препарат для астмы, одобренный в 2003 году:

• Механизм: связывает свободный IgE в крови → не даёт ему прикрепиться к тучным клеткам;⁵
• Показания: тяжёлая атопическая (аллергическая) астма, IgE ≥30 МЕ/мл, подтверждённая аллергическая сенсибилизация;
• Вводится подкожно каждые 2–4 недели;
• Снижает частоту тяжёлых обострений на 50–60%.

7.3. Меполизумаб и бенрализумаб (анти-IL-5 / анти-IL-5Rα)

IL-5 — ключевой цитокин выживания, дифференциации и активации эозинофилов:

• Меполизумаб (Нуцала) — блокирует IL-5, снижая пролиферацию эозинофилов;⁵
• Бенрализумаб (Фазенра) — блокирует рецептор IL-5 (IL-5Rα), вызывая уничтожение эозинофилов через антителозависимую клеточную цитотоксичность;
• Оба показаны при тяжёлой эозинофильной астме (эозинофилы ≥300 клеток/мкл);
• Снижают частоту обострений на 50–70%;
• Бенрализумаб — подкожно каждые 4 недели первые 3 инъекции, затем каждые 8 недель.

7.4. Дупилумаб (анти-IL-4Rα)

Дупилумаб (Дупиксент) — блокирует общую субъединицу рецепторов IL-4 и IL-13 (IL-4Rα):

• Блокирует одновременно сигнализацию IL-4 и IL-13 — ключевых цитокинов Th2-воспаления;⁵
• Показан при тяжёлой эозинофильной или FeNO-высокой астме;
• Особенно эффективен при сочетании астмы с атопическим дерматитом, хроническим полипозным риносинуситом;
• Один препарат воздействует на астму, ринит с полипозом и атопический дерматит одновременно;
• Снижает потребность в системных кортикостероидах (стероидосберегающий эффект).

7.5. Тезепелумаб (анти-TSLP)

Тезепелумаб (Тезспайр) — новейший препарат, одобренный FDA в 2021 году:

• Механизм: блокирует TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин) — эпителиальный цитокин «тревоги», запускающий весь каскад Тype 2-воспаления;⁵
• Действует «выше» всех других биологических препаратов в каскаде воспаления;
• Показан при тяжёлой астме без обязательного эозинофильного профиля — более широкие показания;
• Снижает частоту обострений на 70% в исследовании NAVIGATOR (NEJM, 2021).

7.6. Как выбрать биологический препарат

Выбор определяется фенотипом и биомаркерами:⁵

• Высокий IgE + атопическая астма → омализумаб;
• Эозинофилы ≥300/мкл → меполизумаб или бенрализумаб;
• Эозинофилы ≥300/мкл + атопический дерматит + полипоз → дупилумаб;
• Широкий тяжёлый фенотип (Тype 2 low или смешанный) → тезепелумаб.

Часть 8. Термопластика бронхов: интервенционный подход

8.1. Что такое термопластика

Бронхиальная термопластика (БТ) — бронхоскопическая процедура, при которой через бронхоскоп подаётся контролируемая радиочастотная энергия на стенку бронха:

• Тепловое воздействие разрушает гипертрофированную гладкую мускулатуру бронхов;⁵
• Результат: снижение избыточной бронхоконстрикции;
• Проводится в три сеанса с интервалом 3 недели;
• Показана при тяжёлой неконтролируемой астме при недостаточном ответе на биологическую терапию.

8.2. Для кого показана

• Пациенты 18 лет и старше с тяжёлой неконтролируемой астмой;⁵
• Недостаточный ответ на максимальную базисную терапию + биологические препараты;
• ОФВ₁ ≥50% от должного (тяжёлая, но не крайне тяжёлая);
• Не показана при обострении астмы или активной инфекции.

Часть 9. Системные кортикостероиды: последняя инстанция при тяжёлой астме

9.1. Когда системные кортикостероиды оправданы

• Острые тяжёлые обострения (пероральный преднизолон или внутривенный метилпреднизолон);
• Поддерживающая терапия при крайне тяжёлой астме, не контролируемой биологическими препаратами — только при исчерпании всех альтернатив.³

9.2. Почему длительные системные стероиды — крайняя мера

Длительный приём системных ГКС (преднизолон, метилпреднизолон) имеет серьёзные последствия:

• Остеопороз — перелом позвонков при минимальной травме;³
• Сахарный диабет (стероидный);
• Катаракта и глаукома;
• Артериальная гипертония;
• Синдром Кушинга (набор веса в центре, тонкая кожа, стрии);
• Иммуносупрессия — повышенный риск инфекций.

Именно поэтому биологическая терапия — инструмент, позволяющий отказаться от системных ГКС («стероидосберегающий эффект»).

Часть 10. Ночная астма: специфический план лечения

• Элиминация клеща: чехлы на матрас и подушки, стирка при 60°C раз в 1–2 недели;
• Добавление монтелукаста вечером при ночных симптомах;³
• Переход на фиксированную комбинацию ИКС + ДДБА при недостаточном контроле на ИКС-монотерапии;
• Исключение ГЭРБ как провоцирующего фактора (ночной рефлюкс усиливает бронхоспазм);
• Диагностика СОАС при храпе и нарушении сна — лечение CPAP улучшает контроль астмы.

Часть 11. Пошаговый алгоритм при неконтролируемой астме

Часть 12. Когда необходимо срочно обратиться за помощью

Сводная таблица: биологические препараты при тяжёлой астме

Таблица 1. Сравнение биологических препаратов при тяжёлой астме

Примечание: все биологические препараты назначаются аллергологом/пульмонологом в специализированных центрах после обязательного обследования на биомаркеры.⁵

Заключение

Ночная астма и тяжёлая неконтролируемая астма — два взаимосвязанных, клинически значимых явления. Ночные симптомы — это не «норма» для астматика и не «просто кашель», а маркер неконтролируемого воспаления, требующий коррекции терапии. В их основе — циркадные ритмы кортизола, адреналина, парасимпатического тонуса и тучных клеток.

Большинство случаев «тяжёлой неконтролируемой астмы» на самом деле представляют собой плохо контролируемую астму с устранимыми причинами: неправильная техника ингаляции, низкая приверженность, сохраняющееся курение, ГЭРБ, СОАС, полипоз. Установление истинной тяжёлой рефрактерной астмы требует последовательной диагностики.

Эпоха биологической терапии изменила прогноз для пациентов с истинно тяжёлой астмой. Омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб и тезепелумаб — таргетные препараты, снижающие частоту тяжёлых обострений на 50–70% и позволяющие уйти от системных кортикостероидов. Ключ к выбору препарата — биомаркеры: эозинофилы крови, FeNO, IgE.

Пациент с двумя и более тяжёлыми обострениями в год или принимающий системные кортикостероиды для поддержания контроля — кандидат на направление в специализированный центр тяжёлой астмы.

Источники

1. Sutherland E.R. Nocturnal asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2005;116(6):1179–1186.
2. Martin R.J. Nocturnal asthma: circadian rhythms and therapeutic interventions. American Review of Respiratory Disease. 1993;147(6 Pt 2):S25–28.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA, 2024.
4. Chung K.F. et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. European Respiratory Journal. 2014;43(2):343–373.
5. Menzies-Gow A. et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma (NAVIGATOR trial). New England Journal of Medicine. 2021;384(19):1800–1809.
6. Nair P. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. New England Journal of Medicine.
   2009;360(10):985–993.
7. Wenzel S. et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. New England Journal of Medicine. 2013;368(26):2455–2466.
8. Pavord I.D. et al. Benralizumab for severe asthma (SIROCCO trial). Lancet. 2016;388(10056):2115–2127.
9. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). Клинические рекомендации: Бронхиальная астма. Москва, 2021.
10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Бронхиальная астма у взрослых. Москва: МЗ РФ, 2021.
11. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Asthma: key facts. Geneva: WHO, 2023.
12. Wenzel S. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine. 2012;18(5):716–725.
13. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015;135(2):299–310.
14. Szczeklik A. et al. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2003;111(5):913–921.
15. Bel E.H. et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. New England Journal of Medicine. 2014;371(13):1189–1197.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалиску.*