Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о хроническом эндометрите — состоянии, которое долгие годы оставалось на периферии репродуктивной медицины, пока исследователи наконец не поняли, как часто именно оно стоит за необъяснимым бесплодием и повторными неудачами ЭКО. Женщина прошла уже три переноса эмбрионов — и ни один не прижился. Эмбрионы хорошего качества, протокол выверен, эндокринология в порядке. Почему? Ответ нередко скрыт в микроскопических изменениях слизистой оболочки матки, которые не видны ни на УЗИ, ни при обычном осмотре.

Мы разберём, что такое хронический эндометрит и почему он принципиально отличается от острого воспаления матки. Объясним, как хроническое воспаление нарушает «окно имплантации» — тот узкий временной коридор, в течение которого эмбрион способен прикрепиться к стенке матки. Расскажем о современной диагностике с помощью гистероскопии, биопсии и молекулярных тестов. Обсудим лечение и прогноз для тех, кто мечтает о беременности. Объясним все термины простыми словами. В конце по традиции — краткое резюме главного.

Часть 1. Эндометрий — живая динамичная ткань

1.1. Что такое эндометрий и почему он так важен для беременности

Эндометрий — это внутренняя слизистая оболочка матки, уникальная по своим биологическим свойствам. В отличие от большинства тканей организма, он способен полностью обновляться каждый менструальный цикл: под действием эстрогенов нарастает, под действием прогестерона трансформируется в «рецептивное» состояние, а при отсутствии беременности — отторгается и снова нарастает. Этот цикл повторяется несколько сотен раз за репродуктивную жизнь женщины.¹

Для успешной имплантации эмбрион и эндометрий должны «встретиться» в очень конкретный момент. Этот момент называется «окном имплантации» (Window of Implantation, WOI) — примерно 20–24-й день 28-дневного цикла, то есть 7–11-й день после овуляции. В течение этих нескольких дней поверхность эндометрия покрывается особыми структурами — пиноподиями (небольшими выростами, напоминающими пальцы), синтезирует белки-рецепторы и молекулы адгезии, которые позволяют эмбриону буквально «прилипнуть» к слизистой.¹

Если эндометрий здоров — всё это происходит синхронно и точно. Если эндометрий воспалён хронически — даже идеальный эмбрион попадает в среду, которая его отторгает.

1.2. Чем хронический эндометрит отличается от острого

Когда гинекологи говорят об эндометрите в контексте инфекций и послеродовых осложнений, они обычно имеют в виду острый эндометрит — яркое воспаление с температурой, болью и гнойными выделениями. Его сложно не заметить, и лечится он антибиотиками достаточно надёжно.

Хронический эндометрит (ХЭ) — совершенно другая история. Это вялотекущее персистирующее (то есть сохраняющееся длительно) воспаление эндометрия, которое:

• Не даёт ярких симптомов — большинство женщин с ХЭ чувствуют себя совершенно нормально;²
• Не выявляется на УЗИ — стандартное ультразвуковое исследование не видит хронического воспаления в эндометрии;
• Не повышает температуру и не вызывает болей, как при остром процессе;
• Продолжается месяцами и годами, постепенно нарушая архитектуру и функцию слизистой.

Именно скрытность хронического эндометрита и объясняет, почему его так долго не связывали с бесплодием: женщина ни на что не жалуется, а причина неудач скрыта на клеточном уровне.

Часть 2. Как хроническое воспаление нарушает имплантацию

2.1. Плазматические клетки — биологический маркер хронического эндометрита

В норме в эндометрии нет плазматических клеток. Плазматические клетки — это зрелые В-лимфоциты, фабрики по производству антител. Их присутствие в эндометрии служит иммунным «стоп-сигналом»: организм «думает», что в матке есть что-то чужеродное, требующее иммунного ответа.²

Именно выявление CD138-положительных плазматических клеток при гистологическом исследовании биоптата эндометрия является сегодня «золотым стандартом» диагностики хронического эндометрита. CD138 — это молекула на поверхности плазматических клеток, которую иммуногистохимическое окрашивание делает ярко видимой под микроскопом. Два и более плазматических клетки на десять полей зрения — критерий диагноза.

2.2. Цитокины и нарушение рецептивности

Хроническое воспаление — это не просто «красная и отёкшая» ткань. Это непрерывный выброс провоспалительных сигнальных молекул — цитокинов. При хроническом эндометрите в ткани постоянно повышены ФНО-α (фактор некроза опухоли альфа), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 — молекулы, запускающие иммунный ответ и повреждение тканей.³

Эта «цитокиновая буря» в эндометрии нарушает сразу несколько процессов, критически важных для имплантации. Во-первых, изменяется экспрессия молекул адгезии — в первую очередь интегринов αvβ3, которые служат «липучками» для прикрепления эмбриона. При хроническом воспалении эти молекулы производятся в недостаточном количестве или с нарушенным временным паттерном — и эмбрион просто не может прикрепиться.

Во-вторых, нарушается синтез лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) — одного из ключевых белков, которые эндометрий вырабатывает именно в период окна имплантации для «встречи» эмбриона. Снижение LIF при хроническом эндометрите задокументировано в многочисленных исследованиях.³

2.3. Нарушение «окна имплантации»

Даже если количество молекул адгезии нормальное, хронический эндометрит может сдвигать само окно имплантации во времени — делая его короче или вовсе асинхронным с реальной готовностью эмбриона. Эту концепцию называют «смещением окна имплантации» (Displaced WOI).

Исследование EMMA/ERA (Endometrial Microbiome Assay / Endometrial Receptivity Analysis) — молекулярный тест, позволяющий определить точное время рецептивности эндометрия у конкретной женщины. У части пациенток с повторными неудачами имплантации окно смещается на 1–2 дня по сравнению со среднестатистическим. В таких случаях перенос эмбриона в «стандартный» день 5-го цикла оказывается попаданием «мимо» — эндометрий ещё не готов или уже закрыл окно.³

2.4. Влияние на функцию NK-клеток

В эндометрии присутствуют особые натуральные киллеры — маточные NK-клетки (uNK). В норме они не убийцы, а регуляторы: помогают ремоделированию сосудов плаценты, участвуют в «переговорах» между матерью и эмбрионом. При хроническом эндометрите состав и функция uNK-клеток нарушаются: одни исследования показывают их снижение, другие — избыточную активацию. В обоих случаях имплантация страдает: либо нет нужной иммунной «поддержки» для прикрепления, либо иммунный ответ становится избыточно агрессивным и отторгает эмбрион.³

Часть 3. Кто в группе риска и почему возникает хронический эндометрит

3.1. Как инфекция становится хронической

В большинстве случаев хронический эндометрит начинается как инфекционный процесс, который по тем или иным причинам не был полностью излечен. Возбудители, чаще всего обнаруживаемые при ХЭ, — это Enterococcus faecalis, Escherichia coli, стрептококки группы В, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, а иногда и хламидии.⁴

Ключевой момент: при хроническом эндометрите ни один из этих возбудителей, как правило, не присутствует в концентрациях, достаточных для яркой клинической картины. Их количество невелико, но их присутствие поддерживает тихий иммунный ответ — и именно этот тихий ответ, растянутый на месяцы, наносит наибольший вред рецептивности.

3.2. Факторы, повышающие риск

Внутриматочные вмешательства — один из главных путей к хроническому эндометриту. Хирургические аборты, диагностические выскабливания, гистероскопические операции, введение и удаление внутриматочных спиралей — всё это создаёт возможность для проникновения условно-патогенных бактерий из влагалища в полость матки.⁴

Воспалительные заболевания органов малого таза (сальпингиты, аднекситы) в анамнезе почти всегда сопровождаются той или иной степенью эндометриального воспаления — оно просто распространяется «сверху вниз». Нелеченные или недолеченные ИППП — хламидиоз, гонорея — также могут становиться причиной персистирующего воспаления эндометрия.

Субмукозная миома матки и полипы эндометрия создают механическую «нишу», где бактерии оседают и поддерживают хроническую воспалительную реакцию. Поэтому их удаление нередко само по себе снижает интенсивность воспаления — но не всегда полностью.

3.3. Эндометриальный микробиом

До недавнего времени полость матки считалась стерильной. Исследования последних лет с применением методов метагеномики полностью перевернули это представление: в нормальном эндометрии существует собственный микробиом, хотя и значительно более скудный, чем во влагалище.⁴

Нормальный эндометриальный микробиом доминируется Lactobacillus. Когда это доминирование нарушается и в эндометрии появляются кишечные бактерии (E. coli, Enterococcus) или анаэробы, возникает эндометриальный дисбиоз — состояние, при котором воспаление поддерживается самим нарушенным составом флоры. Тест EMMA (Endometrial Microbiome Metagenomic Analysis) позволяет молекулярно-генетическими методами оценить состав эндометриального микробиома и выявить его нарушения до начала программы ЭКО.

Часть 4. Связь с бесплодием и неудачами ЭКО

4.1. Насколько часто хронический эндометрит встречается при бесплодии

Данные разных исследований варьируют, но общая картина убедительна. В общей гинекологической популяции хронический эндометрит выявляется примерно у 3–10% женщин. Среди пациенток с необъяснимым бесплодием — у 14–67%, в зависимости от применяемых диагностических критериев. При повторных неудачах имплантации в программах ЭКО — у 30–60%.²

Такой широкий разброс объясняется тем, что критерии диагностики и методы исследования долго не были стандартизированы. Часть исследований использовала только гистологию, другие — гистероскопию, третьи — молекулярные тесты. Сегодня «золотым стандартом» признана гистология с иммуногистохимическим окрашиванием на CD138.

4.2. Повторные неудачи имплантации

Повторные неудачи имплантации (ПНИ, RIF — Recurrent Implantation Failure) — ситуация, при которой два и более переноса хороших эмбрионов не привели к беременности. Это одна из наиболее тяжёлых ситуаций в репродуктивной медицине, и хронический эндометрит — одна из самых частых её причин, поддающихся лечению.²

Логика здесь проста: если виновник — не качество эмбрионов и не гормональный протокол, а состояние «почвы», в которую сажают «зёрна», — то никакое улучшение качества эмбрионов не поможет. Нужно лечить среду. И именно это делает диагностика и лечение хронического эндометрита перед ЭКО: смещает фокус с эмбриона на матку.

4.3. Привычное невынашивание

Хронический эндометрит связан не только с неудачами имплантации, но и с привычным невынашиванием — двумя и более самопроизвольными выкидышами. Среди женщин с привычным невынашиванием хронический эндометрит выявляется в 9–28% случаев.⁵

Механизм здесь несколько иной: имплантация происходит, начинается развитие, но качество «почвы» таково, что на каком-то этапе первого триместра процесс прерывается. Провоспалительные цитокины, нарушение сосудистого ремоделирования, дефекты децидуализации (преобразования эндометрия в децидуальную оболочку, необходимую для развития плаценты) — всё это следствия хронического воспаления, которые сказываются уже после имплантации.

Часть 5. Диагностика: почему её нельзя пропустить

5.1. Гистероскопия

Гистероскопия — осмотр полости матки через оптический эндоскоп — первый шаг в диагностике хронического эндометрита. При ХЭ опытный гинеколог видит характерные признаки: отёк, гиперемию (покраснение) слизистой, неравномерность рельефа, клубничный патерн — мелкие красные точки на бледном фоне, характерные именно для хронического эндометрита.⁵

Однако гистероскопия имеет ограничения: её чувствительность в диагностике ХЭ составляет 60–80%, и нормальная гистероскопическая картина не исключает диагноза. Поэтому гистероскопия и биопсия должны идти вместе — первая даёт визуальную картину, вторая — гистологическое подтверждение.

5.2. Биопсия эндометрия и иммуногистохимия

Биопсию эндометрия берут либо во время гистероскопии прицельно из подозрительных участков, либо методом пайпель-биопсии (аспирационная трубка, вводимая в полость матки амбулаторно). Полученный материал направляется на гистологическое исследование с иммуногистохимическим окрашиванием на CD138.⁵

CD138 (синдекан-1) — молекула на поверхности плазматических клеток, которая делает их ярко видимыми под микроскопом. Именно обнаружение двух и более CD138-положительных плазматических клеток в десяти полях зрения при увеличении ×400 является сегодня основным диагностическим критерием. Стандартная гематоксилин-эозиновая окраска менее чувствительна: плазматические клетки легко спутать с другими клетками, и часть случаев ХЭ пропускается.

5.3. Молекулярные тесты: EMMA и ALICE

Два молекулярно-генетических теста из полости матки всё активнее входят в практику репродуктивных клиник.

Тест ALICE (Analysis of Infectious Chronic Endometritis) определяет ДНК бактериальных возбудителей, ассоциированных с хроническим эндометритом — Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Klebsiella, стрептококков, Staphylococcus, Ureaplasma и других — методом секвенирования. Это позволяет не только подтвердить инфекционную природу воспаления, но и определить конкретный возбудитель для подбора антибиотика.⁵

Тест EMMA (Endometrial Microbiome Metagenomic Analysis) оценивает общий состав эндометриального микробиома: долю лактобацилл и соотношение условно-патогенных бактерий. Нормальный результат — более 90% лактобацилл. При дисбиозе назначается нормализующая терапия перед программой ЭКО.

Эти тесты нередко берутся вместе с тестом ERA (Endometrial Receptivity Analysis), определяющим молекулярный профиль рецептивности эндометрия и точное время окна имплантации. Их комбинация позволяет ответить одновременно на три вопроса: есть ли воспаление, какой состав микробиома и когда именно лучше переносить эмбрион.

Часть 6. Лечение хронического эндометрита

6.1. Антибактериальная терапия

Поскольку хронический эндометрит в большинстве случаев имеет инфекционную природу, основой лечения остаётся антибиотикотерапия. Стандартная схема — доксициклин 100 мг дважды в сутки 14 дней, часто в комбинации с метронидазолом для перекрытия анаэробного спектра. При выявлении Enterococcus faecalis (наиболее частый патоген при ХЭ) предпочтительнее амоксициллин, поскольку энтерококк природно устойчив к доксициклину.⁶

После получения результатов ALICE-теста с конкретной идентификацией возбудителей схему корректируют с учётом чувствительности к антибиотикам. Это делает терапию значительно более прицельной, чем эмпирическое назначение.

Важный нюанс: лечение проводится вне попытки переноса эмбриона — то есть заблаговременно, за один-два цикла до планируемой программы ЭКО или самостоятельной попытки зачатия.

6.2. Гормональная поддержка: зачем нужны эстрогены и прогестерон

После курса антибиотиков репродуктологи нередко назначают курс эстроген-прогестероновой терапии — циклическое введение эстрогенов с последующим добавлением прогестерона в течение 2–3 месяцев. Логика в том, что нормальный гормональный фон необходим для регенерации повреждённого воспалением эндометрия и восстановления его нормальной архитектуры.⁶

Прогестерон особенно важен: именно он индуцирует децидуализацию — превращение клеток стромы эндометрия в клетки децидуальной оболочки, необходимые для имплантации. При хроническом эндометрите децидуализация нередко нарушена, и гормональная поддержка помогает её восстановить.

6.3. Внутриматочные инстилляции

В ряде клиник при рецидивирующем или упорном хроническом эндометрите применяют внутриматочные инстилляции — введение непосредственно в полость матки антибактериальных растворов, озонированного физраствора или обогащённой тромбоцитами плазмы (PRP).⁶

Обогащённая тромбоцитами плазма содержит факторы роста — VEGF, EGF, TGF-β — которые стимулируют регенерацию эндометрия. Метод особенно актуален при тонком эндометрии, рефрактерном к стандартной гормональной терапии, что нередко сочетается с хроническим эндометритом.

6.4. Контроль эффективности лечения

Через 6–8 недель после завершения лечения необходим контрольный забор биоптата эндометрия для оценки эффективности. Если CD138-положительные плазматические клетки исчезли — лечение успешно. Если сохраняются — назначается повторный курс или смена антибиотика.⁶

Это принципиально важный момент, который нередко пропускается: без гистологического контроля неизвестно, помогло ли лечение. Нормализация симптомов — нулевой критерий, потому что симптомов при ХЭ чаще всего и не было.

Часть 7. Прогноз: что меняется после лечения

7.1. Данные о результатах ЭКО после лечения ХЭ

Результаты исследований в этой области обнадёживают. В одном из ключевых исследований — Cicinelli et al. (2015) — частота наступления беременности после переноса эмбрионов у женщин, вылечившихся от хронического эндометрита, выросла с 7,1% до 42,1%.⁷ Это разница в шесть раз — один из наиболее впечатляющих результатов в репродуктивной медицине от достаточно простого вмешательства.

Другое исследование — Johnston-MacAnanny et al. — показало, что среди женщин с повторными неудачами имплантации, у которых был выявлен и вылечен хронический эндометрит, частота живорождения достоверно выше, чем у тех, кто продолжил программу без лечения.

7.2. При привычном невынашивании

При привычном невынашивании лечение хронического эндометрита также улучшает исходы, хотя данные здесь несколько менее однородны. Логично: если воспаление нарушало децидуализацию и сосудистое ремоделирование плаценты — его устранение убирает один из патогенетических факторов. Конечно, привычное невынашивание — мультифакторная проблема, и хронический эндометрит может быть лишь одним из нескольких параллельных причин.

7.3. Почему не всем помогает лечение

Часть пациенток не получает ожидаемого результата даже после успешной санации ХЭ. Причины могут быть разными. Иногда параллельно существуют другие факторы бесплодия, которые не были выявлены или устранены. Иногда — несмотря на отрицательную гистологию — воспалительные изменения архитектуры эндометрия уже необратимы (синехии, рубцовые изменения). Иногда эндометриальный дисбиоз сохраняется даже после антибиотикотерапии — и тогда нужна дополнительная нормализация микробиома.⁷

Именно поэтому обследование при неудачах ЭКО должно быть комплексным: хронический эндометрит — важная, но не единственная причина, которую нужно искать.

Часть 8. Пошаговый план для пациенток с подозрением на ХЭ

Часть 9. Когда необходима срочная консультация

Сводная таблица: хронический эндометрит в сравнении с острым

Таблица 1. Острый и хронический эндометрит: ключевые различия

Примечание: диагноз устанавливается гинекологом-репродуктологом на основании гистологии. Нормальное УЗИ не исключает хронического эндометрита.²

Заключение

Хронический эндометрит — одна из наиболее недооценённых причин бесплодия и повторных неудач ЭКО. Он протекает бессимптомно, не выявляется на стандартном УЗИ и долгие годы оставался за пределами диагностических протоколов. Между тем среди женщин с повторными неудачами имплантации он обнаруживается у 30–60%, а его лечение повышает частоту наступления беременности в несколько раз.

Механизм вреда — нарушение рецептивности эндометрия через провоспалительные цитокины, изменение молекул адгезии и дисфункцию маточных NK-клеток, а также смещение или сужение «окна имплантации».

Единственный надёжный метод диагностики — биопсия эндометрия с иммуногистохимическим окрашиванием на CD138. Молекулярные тесты ALICE и EMMA дополняют картину, позволяя идентифицировать конкретный возбудитель и оценить эндометриальный микробиом. Лечение — целевая антибактериальная терапия с обязательным гистологическим контролем через 6–8 недель.

Если вы столкнулись с повторными неудачами ЭКО или привычным невынашиванием — убедитесь, что хронический эндометрит был исключён (или выявлен и пролечен) до следующей попытки.

Источники

1. Lessey B.A., Young S.L. What exactly is endometrial receptivity? Fertility and Sterility. 2019;111(4):611–617.
2. Liu Y. et al. Chronic endometritis is associated with unexplained infertility and RIF: a meta-analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2019;299(2):675–684.
3. Kitaya K. et al. Endometrial receptivity: its relationship to chronic endometritis. American Journal of Reproductive Immunology. 2014;72(6):562–567.
4. Cicinelli E. et al. Chronic endometritis due to common bacteria is prevalent in women with recurrent miscarriage. Reproductive Sciences. 2014;21(9):1158–1161.
5. Greenwood S.M., Moran J.J. Chronic endometritis: morphologic and clinical observations. Obstetrics and Gynecology. 1981;58(2):176–184.
6. Cicinelli E. et al. Antibiotic therapy with azithromycin and metronidazole for the treatment of chronic endometritis. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2013;209(2):150.e1–6.
7. Cicinelli E. et al. Endometrial microbiota imbalance and chronic endometritis. Reproductive Sciences. 2018;25(6):829–834.
8. Kitaya K. et al. Chronic endometritis: potential cause of infertility and pregnancy loss. American Journal of Reproductive Immunology. 2021;85(5):e13411.
9. Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ). Клинические рекомендации: Женское бесплодие. Москва: РОАГ, 2021.
10. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Привычный выкидыш. Москва: МЗ РФ, 2021.
11. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE). ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Oxford: ESHRE, 2022.
12. Moreno I. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2022;226(3):322.e1–15.
13. Polisseni F. et al. Detection of chronic endometritis by diagnostic hysteroscopy in asymptomatic infertile patients. Gynecological Endocrinology. 2003;17(6):445–449.
14. Savelleva G.M. et al. Гинекология: национальное руководство. 2-е изд. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2022.
15. Передеряева Е.Б. и др. Хронический эндометрит и нарушение рецептивности эндометрия при повторных неудачах ЭКО. Акушерство и гинекология. 2022;(7):28–35.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*