Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим об одной из самых динамично развивающихся областей онкоурологии — о лекарственном лечении метастатического рака почки. Эта тема — наглядный пример того, как буквально за два десятилетия медицина прошла путь от «безнадёжного» прогноза к реальной возможности длительной жизни и даже полных ремиссий у части пациентов. Современный пациент с метастатическим раком почки — это совсем не тот больной, что был ещё в начале 2000-х.

Когда-то рак почки был известен как «опухоль, которая не лечится химиотерапией». Стандартная химия, которая помогала при многих других опухолях, против рака почки оказалась практически бесполезной. Это казалось приговором. Но именно эта особенность подтолкнула учёных к поиску совершенно других подходов — и они увенчались огромным успехом. Сегодня в распоряжении онколога два мощных инструмента — таргетная терапия, бьющая по конкретным «слабым местам» опухолевой клетки, и иммунотерапия, которая «снимает тормоза» с иммунной системы. А чаще всего — их комбинация.

Мы разберём, что такое рак почки и почему он так долго оставался «крепким орешком» для онкологов. Расскажем о биологии этого заболевания — почему именно для него таргетная терапия оказалась так эффективна. Подробно разберём современные группы препаратов: ингибиторы тирозинкиназ, ингибиторы mTOR, ингибиторы контрольных точек иммунитета — и их комбинации. Расскажем, как выбирается схема лечения, как оценивается её эффективность, какие побочные эффекты возможны и как с ними справляться. Объясним простыми словами все термины — VEGF, PD-1, фактор HIF, прогностические шкалы IMDC. И конечно — в каких случаях нужно срочно обращаться к врачу. В конце, по традиции, приведём краткое резюме по каждому разделу.

Часть 1. Что такое рак почки и почему он особенный

Чтобы понять революцию, произошедшую в лечении метастатического рака почки за последние 20 лет, нужно сначала разобраться с самим заболеванием. Оно имеет несколько уникальных особенностей, которые определяют все принципы лечения.

1.1. Распространённость и факторы риска

Рак почки — четырнадцатая по частоте злокачественная опухоль в мире. Ежегодно в мире регистрируется около 431 000 новых случаев и около 179 000 смертей. В России ежегодно выявляется около 25 000 новых случаев, что делает рак почки одним из самых частых онкоурологических заболеваний наряду с раком простаты и мочевого пузыря¹.

Главные факторы риска²:

• Курение — повышает риск в 1,5–2 раза.
• Ожирение — каждые 5 кг/м² индекса массы тела повышают риск на 24%.
• Артериальная гипертензия — независимый фактор риска.
• Хроническая болезнь почек, особенно у пациентов на длительном диализе.
• Профессиональные вредности — кадмий, асбест, трихлорэтилен.
• Семейная предрасположенность и генетические синдромы (болезнь фон Хиппеля–Линдау, наследственный папиллярный рак почки и др.).

1.2. Симптомы рака почки

Классическая «триада» симптомов рака почки — гематурия (кровь в моче), боль в пояснице и пальпируемое образование в животе — сегодня встречается лишь у 10–15% пациентов. Большинство случаев в развитых странах выявляются случайно при УЗИ или КТ, выполненных по другим причинам (например, при болях в животе, обследовании при гипертонии)³.

Это парадоксально хорошая новость: случайно обнаруженные опухоли обычно меньше по размеру, локализованы и имеют лучший прогноз. К сожалению, около 30% пациентов на момент диагностики уже имеют метастазы, и для них речь идёт о системном лечении.

Возможные симптомы, при которых стоит обратиться к врачу:

• Кровь в моче (даже однократная).
• Тупая боль в пояснице или боку.
• Длительная необъяснимая слабость, потеря веса.
• Длительная субфебрильная температура.
• Анемия неясного происхождения.
• Появление варикоцеле у мужчины во взрослом возрасте (особенно справа) — может указывать на сдавление вен опухолью почки.

1.3. Виды рака почки

Под названием «рак почки» скрывается несколько разных опухолей. Самая частая (75–80% случаев) — светлоклеточный почечно-клеточный рак. Именно о нём в основном и пойдёт речь, поскольку для него разработана большая часть современных лекарств⁴.

Реже встречаются:

• Папиллярный (10–15%).
• Хромофобный (около 5%).
• Рак собирательных трубочек.
• Рак почечной лоханки (это уже не «почечный рак», а уротелиальный — его лечат как рак мочевого пузыря).

Лечение разных гистологических вариантов отличается. Для несветлоклеточных форм клиническая база меньше, и часто применяются те же принципы, что для светлоклеточного, но с меньшей эффективностью.

1.4. Почему рак почки «не лечился» химиотерапией

Это исторически важный момент. Десятилетиями онкологи пробовали при раке почки разные стандартные химиопрепараты, но без особого успеха. Опухолевые клетки рака почки оказались устойчивы практически ко всей классической химиотерапии. Объяснений этому несколько⁵:

• Особенности генетики опухоли.
• Наличие в клетках почки специальных «насосов» (P-гликопротеин), активно выкачивающих химиопрепараты.
• Низкая скорость деления клеток в опухоли — а большинство химиопрепаратов работают именно по делящимся клеткам.

В итоге до 2005 года стандартом лечения метастатического рака почки была цитокиновая терапия — введение интерферона-альфа или интерлейкина-2. Эти препараты стимулировали иммунитет, но эффективность была скромной (15–20% ответа), а токсичность очень тяжёлой.

Многие онкологи считали рак почки «безнадёжным» при метастазах. Медианная выживаемость составляла около 12 месяцев. Но именно эта «безнадёжность» подтолкнула учёных искать принципиально новые подходы. И находки оказались революционными.

Часть 2. Биология рака почки и принципы таргетной терапии

Чтобы понять, почему именно при раке почки таргетная терапия совершила революцию, нужно понять биологию этого заболевания. Это чрезвычайно интересно даже с общеобразовательной точки зрения.

2.1. Ген VHL и фактор HIF

В большинстве случаев светлоклеточного рака почки происходит мутация или потеря функции гена VHL (von Hippel-Lindau, фон Хиппеля–Линдау). Этот ген получил название от наследственного синдрома, при котором он мутирует во всех клетках организма⁶.

В норме ген VHL работает как «уборщик» — производит белок, который разрушает другой белок, HIF (Hypoxia-Inducible Factor). HIF — это транскрипционный фактор, который активируется при недостатке кислорода в клетке и «включает» гены, помогающие клетке выживать в гипоксии. Среди этих генов — те, что отвечают за рост новых сосудов (для увеличения притока кислорода), активность роста клеток, производство эритропоэтина.

Когда ген VHL поломан, белок HIF не разрушается, накапливается в клетке и постоянно «сообщает», что кислорода мало — даже когда его достаточно. Клетка реагирует, как при хронической гипоксии:

• Активно стимулирует рост новых сосудов.
• Включает процессы роста и деления.
• Перестраивает свой обмен веществ.

Это именно то, что и нужно опухоли! Опухолевые клетки светлоклеточного рака почки буквально «обманывают» организм в том, что им нужны новые сосуды и активный рост.

2.2. Ангиогенез — ключевая «уязвимость» рака почки

Чтобы опухоль росла больше нескольких миллиметров, ей нужно собственное кровоснабжение. Без сосудов центральные клетки опухоли погибнут от недостатка кислорода и питательных веществ. Поэтому опухоли активно формируют новые сосуды — это явление называется ангиогенезом.

Светлоклеточный рак почки — одна из самых «васкуляризированных» опухолей в природе. На КТ с контрастом она ярко «светится» из-за обилия сосудов. Главным «двигателем» этого ангиогенеза является молекула VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor — фактор роста эндотелия сосудов), производство которой как раз и стимулируется накопленным HIF⁷.

Когда учёные поняли эту биологию, родилась гениальная идея: а что, если заблокировать VEGF и сосудистый рост? Опухоль не сможет получать кровь, питание, кислород, и её рост остановится. Это и стало началом эры таргетной терапии.

2.3. Что такое таргетная терапия

Таргетная терапия (от английского «target» — мишень) — это лечение, направленное на конкретные молекулярные мишени, важные для роста или выживания опухолевых клеток⁸. В отличие от классической химиотерапии, которая «бьёт» по всем быстро делящимся клеткам в организме (включая клетки кишечника, костного мозга, волосяных фолликулов), таргетная терапия избирательна.

Преимущества таргетной терапии:

• Более точное действие.
• Часто принимается в виде таблеток (а не капельниц).
• Иной профиль побочных эффектов (нет тошноты как при химии, нет выпадения волос).
• Можно назначать длительно.

Недостатки:

• Эффективна только при наличии конкретной молекулярной мишени.
• Опухоли часто развивают резистентность.
• Свои специфические побочные эффекты.
• Высокая стоимость.

Для рака почки главными мишенями стали именно VEGF и связанные с ним сигнальные пути.

Часть 3. Таргетная терапия рака почки: основные группы препаратов

С 2005 года появилось несколько поколений таргетных препаратов для рака почки. Сегодня в арсенале онколога — около десятка препаратов с разными механизмами действия. Разберём основные группы.

3.1. Ингибиторы тирозинкиназ VEGFR

Ингибиторы тирозинкиназ рецептора VEGF (VEGFR-TKI) — это таблетки, которые блокируют рецепторы, через которые VEGF и другие факторы стимулируют рост сосудов. Они также воздействуют на другие рецепторы, важные для опухоли (PDGFR, c-KIT, FGFR и т.д.)⁹.

Препараты этой группы (по порядку появления на рынке):

• Сорафениб (Нексавар) — один из первых, появился в 2005 году. Сегодня используется реже других.
• Сунитиниб (Сутент) — был «золотым стандартом» 2-й линии лечения с 2006 года. До сих пор широко применяется.
• Пазопаниб (Вотриент) — конкурент сунитиниба, иногда лучше переносится.
• Акситиниб (Инлита) — «селективный» ингибитор VEGFR, более специфичный.
• Кабозантиниб (Кабометикс) — современный мощный ингибитор, действующий также на MET и AXL. Сегодня входит в стандартные схемы 1-й линии.
• Ленватиниб (Ленвима) — также современный, в комбинации с пембролизумабом — один из стандартов 1-й линии.
• Тивозаниб (Фотивда) — высокоселективный, утверждён для поздних линий лечения.

Все они принимаются в виде таблеток, обычно ежедневно (некоторые — циклами). Эффективность как монотерапии при метастатическом раке почки в 1-й линии — около 30% полных и частичных ответов, контроль болезни (ответ + стабилизация) у 70–80% пациентов¹⁰.

3.2. Антитела к VEGF

Бевацизумаб (Авастин) — моноклональное антитело, которое связывает сам белок VEGF в крови, не давая ему присоединяться к рецепторам. Применяется внутривенно. При раке почки используется в комбинации с интерфероном-альфа, эффективность сопоставима с TKI, но удобство применения хуже из-за необходимости внутривенных инфузий. Сегодня используется реже из-за появления более эффективных схем¹¹.

3.3. Ингибиторы mTOR

mTOR (mammalian target of rapamycin) — это белок, играющий ключевую роль в регуляции роста и деления клеток. У многих опухолей сигнальный путь mTOR гиперактивирован, что способствует их росту¹².

Ингибиторы mTOR при раке почки:

• Эверолимус (Афинитор) — таблетки. Используется как одна из опций после неудачи других препаратов.
• Темсиролимус (Торисел) — внутривенный. Был стандартом 1-й линии у пациентов с плохим прогнозом, сейчас уступает более новым схемам.

Ингибиторы mTOR обычно показывают более скромные результаты, чем VEGFR-TKI, но имеют свою нишу применения, особенно в комбинациях.

3.4. Принцип работы таргетной терапии

Важный момент, который часто непонятен пациентам: таргетная терапия рака почки чаще стабилизирует болезнь, а не «излечивает» её. Опухоль перестаёт расти, иногда уменьшается, но обычно не исчезает полностью. Эффективность измеряется в «выживаемости без прогрессирования» — то есть в том, сколько месяцев или лет болезнь не прогрессирует на фоне лечения¹⁰.

Ещё один важный аспект — резистентность. Со временем опухоль почти всегда «находит обход» вокруг блокированной мишени, и препарат перестаёт работать. Поэтому лечение проходит «линиями» — когда один препарат перестал работать, переходят на другой с иным механизмом действия. Цель — продлить жизнь насколько возможно, сменяя препараты по мере развития резистентности.

Часть 4. Иммунотерапия рака почки

Параллельно с таргетной терапией развивалось и второе главное направление лечения метастатического рака почки — иммунотерапия. О принципах иммунотерапии мы подробно говорили в статье о раке мочевого пузыря, поэтому здесь сосредоточимся на специфике рака почки.

4.1. Почему иммунотерапия эффективна именно при раке почки

Рак почки исторически рассматривался как «иммуногенная» опухоль — то есть распознаваемая иммунной системой. Уже в эпоху цитокинов (интерферон, интерлейкин-2) у части пациентов наблюдались длительные ремиссии, иногда полные. Это было нечастое явление, но оно демонстрировало: иммунитет в принципе способен справиться с раком почки¹³.

Современная иммунотерапия — ингибиторы контрольных точек — оказалась гораздо эффективнее цитокинов. Главные мишени — рецепторы PD-1, PD-L1 и CTLA-4.

4.2. Препараты, применяемые при раке почки

Анти-PD-1 препараты

• Ниволумаб (Опдиво) — был первым ингибитором контрольной точки, одобренным при раке почки во 2-й линии (2015 год). Сегодня применяется в нескольких схемах.
• Пембролизумаб (Кейтруда) — широко применяется в комбинациях.

Анти-PD-L1 препараты

• Авелумаб (Бавенсио) — в комбинации с акситинибом.
• Атезолизумаб (Тецентрик) — также применяется в комбинациях.

Анти-CTLA-4 препараты

• Ипилимумаб (Ервой) — в основном применяется в комбинации с ниволумабом.

4.3. Эффективность иммунотерапии

Главное достижение иммунотерапии при раке почки — возможность длительных ремиссий и полных ответов. У части пациентов опухоль полностью исчезает на много лет — это феномен, называемый «хвостом выживаемости» на кривых эффективности¹⁴.

Реалистичные цифры:

• Частота ответа на монотерапию ниволумабом — около 25%.
• В современных комбинированных схемах с иммунотерапией — до 50–70%.
• Полные ответы (опухоль полностью исчезает) — у 9–16% пациентов на современных схемах.
• 4-летняя общая выживаемость на лучших современных схемах достигает 50%, что радикально лучше, чем 12 месяцев медианной выживаемости 20 лет назад.

Часть 5. Современные схемы лечения и их выбор

Сегодня лечение метастатического рака почки — это сложная мультимодальная стратегия, в которой выбор схемы зависит от множества факторов.

5.1. Классификация прогноза по IMDC

Первый шаг при принятии решения о лечении — определить группу прогноза по шкале IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium, ранее известна как шкала Heng). Учитываются 6 факторов¹⁵:

• Время от диагностики до начала системной терапии менее 1 года.
• Низкий гемоглобин (ниже нормы).
• Высокий кальций крови.
• Высокий уровень нейтрофилов.
• Высокий уровень тромбоцитов.
• Низкий статус по Карновскому (общее состояние) — менее 80%.

По количеству неблагоприятных факторов выделяют:

• Благоприятный прогноз — 0 факторов. Медианная выживаемость более 4 лет.
• Промежуточный прогноз — 1–2 фактора. Медианная выживаемость 23–27 месяцев.
• Неблагоприятный прогноз — 3 и более факторов. Медианная выживаемость менее 13 месяцев.

В зависимости от группы прогноза рекомендуются разные схемы 1-й линии лечения.

5.2. Современные схемы 1-й линии

В 2017–2021 годах несколько крупных клинических исследований изменили стандарты лечения метастатического рака почки. Сегодня рекомендации EAU, ESMO, NCCN и российские клинические рекомендации предлагают следующие основные опции 1-й линии¹⁶.

Иммунотерапия + иммунотерапия

Ниволумаб + ипилимумаб — комбинация двух ингибиторов контрольных точек. Исследование CheckMate 214 показало значительное улучшение выживаемости по сравнению с сунитинибом у пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом. У пациентов с благоприятным прогнозом эффективность сопоставима с сунитинибом, поэтому в этой группе предпочтение часто отдают комбинации иммунотерапии с TKI¹⁷.

Особенности:

• Высокая частота полных ответов (до 9%).
• Длительные ремиссии у части пациентов даже после прекращения лечения.
• Высокая иммуноопосредованная токсичность.

Иммунотерапия + таргетная терапия

Это сегодня самые популярные схемы. Несколько вариантов:

• Пембролизумаб + акситиниб (исследование KEYNOTE-426).
• Авелумаб + акситиниб (исследование JAVELIN Renal 101).
• Ниволумаб + кабозантиниб (исследование CheckMate 9ER).
• Пембролизумаб + ленватиниб (исследование CLEAR).

Все эти схемы показали значительное превосходство над монотерапией сунитинибом. Частота ответа достигает 60–70%, выживаемость без прогрессирования — 16–24 месяца, общая выживаемость значительно увеличена¹⁸.

Монотерапия таргетным препаратом

• Сунитиниб — исторический «золотой стандарт», сегодня уступает комбинациям, но всё ещё применяется.
• Пазопаниб — альтернатива сунитинибу.
• Кабозантиниб в монотерапии — для пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Выбор конкретной схемы зависит от группы прогноза, сопутствующих заболеваний, доступности препаратов в конкретной стране, опыта клиники, предпочтений пациента и врача.

5.3. Последующие линии лечения

Когда схема 1-й линии перестаёт работать (опухоль начинает расти на фоне лечения — это называется прогрессированием), переходят на 2-ю и далее линии. Принципы¹⁹:

• Если в 1-й линии была иммунотерапия — во 2-й часто используют таргетные препараты (кабозантиниб, акситиниб, ленватиниб + эверолимус и др.).
• Если в 1-й линии была монотерапия таргетным препаратом — во 2-й можно использовать иммунотерапию.
• В 3-й и последующих линиях применяются другие препараты с другими механизмами действия.

На практике пациенты с метастатическим раком почки часто получают 2–4 линии лечения, что в сумме даёт несколько лет, иногда до 5–7 лет жизни даже при изначально метастатической форме.

5.4. Сравнение основных схем 1-й линии лечения

Таблица 1. Современные схемы 1-й линии лечения метастатического светлоклеточного рака почки

Часть 6. Жизнь во время лечения и побочные эффекты

Современные схемы лечения метастатического рака почки чаще всего проводятся амбулаторно — пациент живёт дома, ведёт привычный образ жизни, ходит на работу, регулярно (раз в 2–6 недель в зависимости от схемы) приходит в клинику для введения иммунотерапии или контрольного обследования. Таблетированные таргетные препараты принимаются ежедневно дома.

Это огромное достижение по сравнению с эпохой цитокинов, когда пациенты неделями лежали в стационаре с тяжёлой токсичностью.

6.1. Побочные эффекты таргетной терапии

VEGFR-TKI имеют свой характерный профиль побочных эффектов, которые встречаются часто, но обычно поддаются управлению²⁰.

Артериальная гипертензия

Самый частый побочный эффект — повышение артериального давления у 30–50% пациентов. Связан с самим механизмом действия — блокада VEGF снижает эластичность сосудов. Обычно требует назначения антигипертензивных препаратов. Не пугайтесь — это даже может быть «хорошим знаком», по некоторым данным повышение давления коррелирует с эффективностью лечения.

Кожные реакции

• Ладонно-подошвенный синдром — покраснение, отёк, болезненность ладоней и стоп. Иногда с трещинами и волдырями. Может быть очень неприятным.
• Сыпь различного характера.
• Сухость кожи.
• Изменение цвета волос (часто седеют) и кожи.

Желудочно-кишечные нарушения

• Диарея — частая, иногда выраженная.
• Снижение аппетита.
• Тошнота, реже рвота.
• Стоматит (воспаление слизистой рта) — иногда болезненное.
• Изменения вкуса.

Общие симптомы

• Утомляемость — почти у всех пациентов.
• Снижение веса.
• Гипотиреоз — нарушение функции щитовидной железы (требует регулярного контроля гормонов).
• Ослабление мышц.

Серьёзные осложнения (реже)

• Повышение печёночных ферментов.
• Протеинурия (белок в моче).
• Кровотечения (особенно при метастазах в опасных локализациях).
• Тромбозы.
• Сердечная недостаточность.
• Перфорации желудочно-кишечного тракта (редко).

При серьёзных побочных эффектах часто требуется временное прекращение или снижение дозы препарата.

6.2. Побочные эффекты иммунотерапии

Поскольку об этом мы подробно говорили в статье о раке мочевого пузыря, здесь только напомним: ингибиторы контрольных точек могут вызывать иммуноопосредованные побочные эффекты — гиперактивацию иммунитета против собственных тканей²¹.

Главные мишени иммунотоксичности:

• Кожа — сыпь, зуд.
• Кишечник — колит с диареей.
• Лёгкие — пневмонит.
• Печень — гепатит.
• Эндокринная система — нарушения щитовидки, гипофиза, надпочечников, иногда диабет.
• Почки — нефрит.
• Сердце — миокардит.
• Нервная система — миастения, нейропатии.

При комбинации иммунотерапии с таргетной получаем «коктейль» возможных побочных эффектов обоих типов. Поэтому пациенты на современной комбинированной терапии нуждаются в особенно тщательном наблюдении.

6.3. Как справляться с побочными эффектами

Часть 7. Особые ситуации и распространённые мифы

7.1. Циторедуктивная нефрэктомия

Раньше при метастатическом раке почки часто рекомендовали удаление первичной опухоли — циторедуктивную нефрэктомию. Считалось, что удаление основной массы опухоли облегчит работу системной терапии²².

Современный взгляд более нюансирован. Исследование CARMENA (2018) показало, что в эпоху таргетной терапии у пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом первичная нефрэктомия не улучшает выживаемость по сравнению с прямым началом лекарственного лечения. У некоторых пациентов с благоприятным прогнозом и небольшой опухолевой нагрузкой нефрэктомия может быть полезна.

Сегодня решение о циторедуктивной нефрэктомии принимается индивидуально, на мультидисциплинарном консилиуме.

7.2. Олигометастатическая болезнь

Олигометастазы — это небольшое количество (обычно до 3–5) метастазов, локализованных в одном или нескольких органах. У таких пациентов возможны более «агрессивные» подходы, направленные на излечение или длительный контроль²³:

• Хирургическое удаление метастазов (метастазэктомия).
• Стереотаксическая лучевая терапия отдельных очагов.
• Радиочастотная абляция или криоабляция.
• Часто в сочетании с системной терапией.

При успешном локальном лечении олигометастазов пациенты могут жить годами без активной системной терапии.

7.3. Локальное лечение почки

При метастатическом раке иногда возникает ситуация, когда первичная опухоль кровоточит или вызывает сильную боль. В таких случаях возможна паллиативная нефрэктомия, эмболизация почечной артерии (закупорка сосудов, питающих опухоль) или лучевая терапия — для устранения симптомов.

7.4. Метастазы в кости и головной мозг

Это особые ситуации, требующие специфического подхода:

• Костные метастазы — лечение направлено не только на опухоль, но и на профилактику переломов и боли. Применяются бисфосфонаты или деносумаб для укрепления костей, лучевая терапия болезненных очагов.
• Метастазы в головной мозг — требуют специфического лечения: стереотаксическая радиохирургия, в редких случаях — операция. Иммунотерапия и таргетная терапия имеют ограниченное проникновение через гематоэнцефалический барьер.

7.5. Распространённые мифы

Заключение

Лечение метастатического рака почки — одна из самых ярких историй прогресса в онкологии последних 20 лет. От «безнадёжного» заболевания с медианной выживаемостью 12 месяцев на цитокинотерапии в 2000-х годах мы пришли к современным схемам, при которых медианная общая выживаемость приближается к 4–5 годам, а часть пациентов получают длительные ремиссии и полные ответы. Это не лозунг, а реальная статистика крупных клинических исследований.

Революция произошла благодаря пониманию биологии светлоклеточного рака почки. Мутация гена VHL ведёт к накоплению фактора HIF и гиперактивации производства VEGF — главного стимулятора ангиогенеза. Это сделало рак почки идеальной мишенью для таргетной терапии, блокирующей VEGF и его рецепторы. Препараты — ингибиторы тирозинкиназ (сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб), антитела к VEGF (бевацизумаб), ингибиторы mTOR (эверолимус, темсиролимус) — стали первой волной революции.

Вторая волна — иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ниволумаб, пембролизумаб, ипилимумаб, авелумаб, атезолизумаб), «снимающая тормоза» с иммунной системы. Особенность иммунотерапии при раке почки — возможность длительных и даже полных ремиссий у части пациентов.

Сегодня в первой линии лечения метастатического рака почки доминируют комбинированные схемы: иммунотерапия + иммунотерапия (ниволумаб + ипилимумаб) или иммунотерапия + таргетная терапия (пембролизумаб + акситиниб, ниволумаб + кабозантиниб, пембролизумаб + ленватиниб, авелумаб + акситиниб). Эти комбинации значительно превзошли историческую монотерапию сунитинибом по всем показателям — частоте ответа, выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости.

Выбор схемы определяется группой прогноза по шкале IMDC (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная), сопутствующими заболеваниями, доступностью препаратов и предпочтениями пациента. При прогрессировании на 1-й линии переходят на 2-ю и далее линии — современная стратегия предполагает последовательное применение нескольких схем разных механизмов действия.

Лечение проводится преимущественно амбулаторно, что радикально отличается от тяжёлой цитокинотерапии прошлого. Главные побочные эффекты таргетной терапии — артериальная гипертензия, ладонно-подошвенный синдром, диарея, утомляемость, гипотиреоз. Иммунотерапия даёт специфические иммуноопосредованные побочные эффекты (колит, пневмонит, гепатит, эндокринные нарушения), требующие быстрого распознавания и часто лечения глюкокортикоидами.

В особых ситуациях возможны дополнительные опции — циторедуктивная нефрэктомия (по строгим показаниям), хирургическое или лучевое лечение олигометастазов, локальное лечение проблемной первичной опухоли, специальный подход к костным и церебральным метастазам.

Главное для пациента — лечиться в крупном онкологическом центре с опытом современных схем, не пропускать контрольные обследования (КТ каждые 8–12 недель), внимательно следить за побочными эффектами и сообщать о тревожных симптомах. При высокой температуре, сильной одышке, обильной диарее, желтухе, неврологических симптомах — обращаться немедленно. Современная медицина даёт реальные шансы на годы качественной жизни даже при изначально метастатической форме заболевания. Главное — действовать своевременно, грамотно и с надеждой.

Источники

1. World Health Organization (WHO). Cancer Today: Kidney cancer fact sheet. International Agency for Research on Cancer (IARC), 2023.
2. Российское общество урологов. Клинические рекомендации «Рак паренхимы почки». Минздрав РФ, 2020.
3. Ljungberg B., Albiges L., Abu-Ghanem Y. et al. EAU Guidelines on Renal Cell Carcinoma. European Association of Urology, 2023.
4. Лопаткин Н.А. (ред.). Урология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
5. Yagoda A., Petrylak D., Thompson S. Cytotoxic chemotherapy for advanced renal cell carcinoma. Urologic Clinics of North America, 1993; 20(2): 303–321.
6. Kaelin W.G. Jr. The von Hippel-Lindau tumour suppressor protein: O2 sensing and cancer. Nature Reviews Cancer, 2008; 8(11): 865–873.
7. Patel P.H., Chadalavada R.S., Chaganti R.S., Motzer R.J. Targeting von Hippel-Lindau pathway in renal cell carcinoma. Clinical Cancer Research, 2006; 12(24): 7215–7220.
8. Sawyers C. Targeted cancer therapy. Nature, 2004; 432(7015): 294–297.
9. Rini B.I., Atkins M.B. Resistance to targeted therapy in renal-cell carcinoma. Lancet Oncology, 2009; 10(10): 992–1000.
10. Motzer R.J., Hutson T.E., Tomczak P. et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 2007; 356(2): 115–124.
11. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Пушкарь Д.Ю. (ред.). Урология. Российские клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
12. Hudes G., Carducci M., Tomczak P. et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 2007; 356(22): 2271–2281.
13. McDermott D.F., Regan M.M., Clark J.I. et al. Randomized phase III trial of high-dose interleukin-2 versus subcutaneous interleukin-2 and interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. Journal of Clinical Oncology, 2005; 23(1): 133–141.
14. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Conclusions from a 4-year follow-up of CheckMate 214 (nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma). Journal of Clinical Oncology, 2022; 40(Suppl 6): 350.
15. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M. et al. External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model. Lancet Oncology, 2013; 14(2): 141–148.
16. Powles T., Albiges L., Bex A. et al. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of immunotherapy in early stage and advanced renal cell carcinoma. Annals of Oncology, 2021; 32(12): 1511–1519.
17. Motzer R.J., Tannir N.M., McDermott D.F. et al. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma (CheckMate 214). New England Journal of Medicine, 2018; 378(14): 1277–1290.
18. Rini B.I., Plimack E.R., Stus V. et al. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma (KEYNOTE-426). New England Journal of Medicine, 2019; 380(12): 1116–1127.
19. Choueiri T.K., Powles T., Burotto M. et al. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma (CheckMate 9ER). New England Journal of Medicine, 2021; 384(9): 829–841.
20. Motzer R.J., Alyasova A., Ye D. et al. Phase II trial of second-line everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma. Annals of Oncology, 2014; 25(7): 1396–1401.
21. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J. et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology, 2018; 36(17): 1714–1768.
22. Méjean A., Ravaud A., Thezenas S. et al. Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma (CARMENA). New England Journal of Medicine, 2018; 379(5): 417–427.
23. Dabestani S., Marconi L., Hofmann F. et al. Local treatments for metastases of renal cell carcinoma: a systematic review. Lancet Oncology, 2014; 15(12): e549–e561.
24. Mayo Clinic. Kidney cancer: Diagnosis and treatment. Patient Education, 2023.
25. National Cancer Institute (NCI). Renal Cell Cancer Treatment (PDQ) — Health Professional Version. NIH, 2023.
26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Renal cancer: assessment and management. NICE guideline, 2022.
27. Choueiri T.K., Motzer R.J. Systemic therapy for metastatic renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine, 2017; 376(4): 354–366.
28. Motzer R.J., Penkov K., Haanen J. et al. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 101). New England Journal of Medicine, 2019; 380(12): 1103–1115.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*