Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим об одном из самых интересных направлений современной онкоурологии — об иммунотерапии рака мочевого пузыря. Эта тема удивительна сразу по нескольким причинам. Во-первых, рак мочевого пузыря — одна из первых опухолей в истории, для которой иммунотерапия стала стандартом лечения, причём ещё в 1970-х годах. Во-вторых, главным «лекарством» здесь до сих пор остаётся живая ослабленная вакцина против туберкулёза — БЦЖ. В-третьих, в последние годы появились принципиально новые препараты — ингибиторы контрольных точек иммунитета, которые меняют прогноз даже при тяжёлых, метастатических формах заболевания.

Когда пациент впервые слышит «вам нужны вливания БЦЖ в мочевой пузырь», он часто пугается: что это за «противотуберкулёзная штука» и почему её используют при раке? Как работает эта терапия? Опасна ли она? Что делать, если она не помогает? И что предлагает современная наука помимо БЦЖ? На эти вопросы мы и постараемся ответить.

Мы разберём, что такое рак мочевого пузыря и какие его формы вообще бывают, как именно работает иммунитет против опухолей и почему его удалось «направить» на рак мочевого пузыря с помощью вакцины БЦЖ. Подробно расскажем о процедуре внутрипузырной иммунотерапии — как она проводится, какие побочные эффекты возможны, как вести себя дома. Поговорим о современных ингибиторах контрольных точек (пембролизумаб, атезолизумаб, ниволумаб) и других новейших методах. Объясним простыми словами все термины — ТУР мочевого пузыря, мышечно-инвазивный рак, PD-1, PD-L1. И конечно — в каких случаях после процедуры нужно срочно обращаться к врачу. В конце, по традиции, приведём краткое резюме по каждому разделу.

Часть 1. Рак мочевого пузыря: что нужно знать перед разговором о лечении

Прежде чем погружаться в детали иммунотерапии, важно понять, с каким именно заболеванием она борется. Рак мочевого пузыря очень разнообразен, и тактика лечения принципиально различается для разных его форм.

1.1. Распространённость и факторы риска

Рак мочевого пузыря — десятая по частоте злокачественная опухоль в мире. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется около 614 000 новых случаев и около 220 000 смертей от этого заболевания¹. В России ежегодно выявляется около 16 000 новых случаев. Болезнь в 3–4 раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и обычно возникает в возрасте старше 60 лет.

Главные факторы риска:

• Курение — основной фактор, ответственный за 50% случаев у мужчин и 30% у женщин. Канцерогены табачного дыма выводятся с мочой и контактируют со слизистой пузыря.
• Профессиональные вредности — работа с ароматическими аминами, красителями, в текстильной, кожевенной, резиновой промышленности, в нефтехимии.
• Хронические циститы и инфекции мочевых путей.
• Длительный приём некоторых препаратов (циклофосфамид, фенацетин).
• Лучевая терапия на область таза в анамнезе.
• Семейный анамнез и определённые генетические синдромы.

1.2. Симптомы, на которые стоит обратить внимание

Главный и часто единственный симптом рака мочевого пузыря — безболевая макрогематурия, то есть видимая глазом кровь в моче без боли. Моча может приобретать розовый, красный, коричневатый оттенок. Кровь может быть постоянной или появляться периодически².

Другие возможные симптомы:

• Учащённое мочеиспускание, императивные позывы.
• Боль или жжение при мочеиспускании.
• Боль внизу живота, в пояснице.
• Слабость, потеря веса (на поздних стадиях).

Любой случай гематурии у взрослого человека требует немедленного обращения к урологу и обследования, включающего цистоскопию (см. нашу статью). Никогда нельзя списывать кровь в моче на «случайность» или «это от антибиотиков прошёл».

1.3. Главное разделение: мышечно-инвазивный или нет

Это ключевая классификация рака мочевого пузыря, определяющая всё лечение. Стенка мочевого пузыря состоит из нескольких слоёв: слизистой, собственной пластинки, мышечного слоя (детрузора), наружного слоя. По тому, насколько глубоко проросла опухоль, выделяют³:

Немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (НМИРМП)

Опухоль ограничена слизистой оболочкой и собственной пластинкой, не прорастает в мышечный слой. На него приходится около 75% всех первичных случаев. Включает три варианта по стадии TNM:

• Ta — папиллярная опухоль, растёт «в просвет» пузыря.
• T1 — опухоль проросла в собственную пластинку, но не в мышечный слой.
• Tis (CIS, рак на месте, carcinoma in situ) — особая плоская опухоль, не выступающая в просвет, но обладающая высокой склонностью к прогрессированию.

Мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (МИРМП)

Опухоль прорастает в мышечный слой и глубже — стадии T2–T4. Это значительно более серьёзная форма, требующая радикального лечения (обычно цистэктомии — удаления мочевого пузыря) и часто комбинации с химио- или иммунотерапией.

1.4. Группы риска при немышечно-инвазивном раке

В рамках НМИРМП пациенты делятся на группы риска прогрессирования и рецидива. Это критически важно для выбора лечения, в том числе иммунотерапии⁴:

• Низкий риск — единичная небольшая опухоль Ta низкой степени злокачественности, без рецидивов в анамнезе.
• Промежуточный риск — опухоли, не подходящие под «низкий» и «высокий» критерии.
• Высокий риск — опухоли T1, высокой степени злокачественности, CIS, множественные или рецидивирующие.
• Очень высокий риск — комбинация нескольких неблагоприятных факторов.

Именно группа высокого и очень высокого риска — главные кандидаты на иммунотерапию БЦЖ.

1.5. Базовое лечение: ТУР мочевого пузыря

При большинстве случаев немышечно-инвазивного рака первым этапом лечения является трансуретральная резекция мочевого пузыря (ТУР МП). Через уретру в пузырь вводится резектоскоп — жёсткий эндоскоп со специальной электрической петлёй, которой опухоль удаляется⁵.

ТУР выполняет две функции:

• Лечебную — удаление опухоли.
• Диагностическую — гистологическое исследование удалённого материала для определения стадии, степени злокачественности, типа опухоли.

Однако ТУР сама по себе часто недостаточна. Опухоль склонна к рецидивам и появлению новых очагов в других участках пузыря. У пациентов с НМИРМП высокого риска без дополнительного лечения частота рецидивов в течение года достигает 50–70%, а прогрессирование в мышечно-инвазивную форму — 25%⁶. Именно для предотвращения этого и применяется внутрипузырная терапия — введение лекарств непосредственно в мочевой пузырь после ТУР.

Часть 2. Как работает иммунотерапия в принципе

Чтобы понять, почему БЦЖ лечит рак, нужно сначала разобраться, как иммунная система борется с опухолями. Это поможет осознать механизм и БЦЖ-терапии, и современных препаратов.

2.1. Иммунитет и опухоли: непростые отношения

Иммунная система постоянно патрулирует организм, выявляя «чужие» клетки — бактерии, вирусы, опухолевые клетки. Раковые клетки несут на своей поверхности изменённые белки (антигены), отличные от нормальных, поэтому теоретически иммунитет должен их распознавать и уничтожать. Этот процесс называется иммунным надзором⁷.

Однако опухоли «научились» обходить иммунный контроль. Они:

• Маскируют свои антигены, уменьшая их «видимость».
• Выделяют вещества, подавляющие активность иммунных клеток.
• Создают вокруг себя «иммуносупрессивную микросреду» — опухоль окружена клетками, мешающими работе иммунитета.
• Активируют так называемые контрольные точки иммунитета — специальные «тормоза», которые в норме защищают здоровые ткани от собственного иммунитета, но опухоли используют их для самозащиты.

Главные контрольные точки — это пары рецепторов PD-1/PD-L1 и CTLA-4/B7. Когда эти рецепторы взаимодействуют, иммунные клетки получают сигнал «тормози, не атакуй». Опухоли часто экспрессируют PD-L1 на своей поверхности, чтобы «успокоить» атакующие их Т-лимфоциты⁸.

2.2. Идея иммунотерапии

Иммунотерапия — это лечение, при котором лекарство не атакует опухоль напрямую, а помогает собственной иммунной системе пациента справиться с раком. Существует несколько принципиально разных подходов⁹:

• Активация иммунитета напрямую. Введение веществ, стимулирующих иммунный ответ. Именно так работает БЦЖ.
• Снятие «тормозов» иммунной системы. Это ингибиторы контрольных точек — самое современное и революционное направление.
• Адоптивный перенос клеток. Извлечение Т-лимфоцитов пациента, их «обучение» атаковать опухоль и обратное введение. Пока в основном экспериментально.
• Противоопухолевые вакцины. Введение опухолевых антигенов для активации иммунитета. Также в разработке.
• Цитокины. Введение белков-сигналов иммунной системы (интерферон-альфа, интерлейкин-2). Применяются ограниченно.

Рак мочевого пузыря — одна из первых опухолей, для которой иммунотерапия показала впечатляющие результаты. И именно с него началась история современной иммуноонкологии.

2.3. Особенности мочевого пузыря для иммунотерапии

Мочевой пузырь имеет несколько уникальных черт, которые делают его «идеальным полем» для иммунотерапии¹⁰:

• Лекарство можно ввести прямо в полость органа. Через катетер в уретре препарат заливается в мочевой пузырь и контактирует со слизистой непосредственно. Это позволяет создать высокую местную концентрацию без системных эффектов.
• Опухоль обычно поверхностная. При немышечно-инвазивном раке опухолевые клетки находятся прямо на слизистой, легко доступные для местной терапии.
• Слизистая мочевого пузыря богата иммунными клетками. Это естественный барьер от инфекций мочевых путей, и его иммунные клетки «готовы» к активации.
• Сама уротелиальная карцинома (главный тип рака мочевого пузыря) обладает высокой иммуногенностью — то есть распознаваема иммунной системой.

Эти особенности и определили, почему именно мочевой пузырь стал «пионером» в иммунотерапии онкологических заболеваний.

Часть 3. БЦЖ-терапия: история и принцип действия

История применения БЦЖ при раке мочевого пузыря — одна из самых увлекательных в онкологии. Это пример того, как случайное наблюдение становится стандартом лечения для миллионов пациентов.

3.1. Что такое БЦЖ

БЦЖ — это аббревиатура от французского «Bacille Calmette–Guérin», что переводится как «Бацилла Кальметта–Герена». Это живая ослабленная вакцина против туберкулёза, разработанная французскими микробиологами Альбертом Кальметтом и Камилем Гереном в 1908–1921 годах¹¹.

Вакцина создаётся из штамма микобактерии бычьего туберкулёза (Mycobacterium bovis), который более 13 лет «выращивали» в специальных условиях, постепенно ослабляя его. В результате получился микроорганизм, который потерял способность вызывать болезнь, но сохранил способность стимулировать иммунитет.

С 1921 года БЦЖ стала основной противотуберкулёзной вакциной во всём мире. В СССР и России она применяется массово с 1950-х годов — это та самая прививка, которую делают новорождённым в роддоме (откуда у многих остался характерный шрамик на левом плече).

3.2. Случайное открытие

Связь БЦЖ с лечением рака открыли в несколько этапов¹²:

В 1959 году канадский патолог Ллойд Олд обнаружил, что мыши, привитые БЦЖ, реже заболевают экспериментальными опухолями. Это породило идею использовать вакцину как «иммуностимулятор» при онкозаболеваниях.

В 1976 году армянский уролог Альваро Моралес, работавший в Канаде, опубликовал революционную работу. Он лечил пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря введением БЦЖ непосредственно в полость пузыря через катетер. Результаты были поразительными: рецидивы опухоли значительно сократились¹².

В 1980-х годах серия крупных исследований подтвердила эффективность метода, и в 1990 году FDA (управление по лекарствам США) официально одобрило БЦЖ для лечения немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. С тех пор БЦЖ-терапия стала стандартом лечения этой формы заболевания во всём мире — и до сих пор остаётся им, несмотря на полвека истории.

3.3. Как именно действует БЦЖ при раке мочевого пузыря

Точный механизм действия БЦЖ изучен далеко не полностью, но в общих чертах он выглядит так¹³:

1. БЦЖ заливается в мочевой пузырь через катетер. Бактерии прилипают к стенке пузыря, особенно к участкам, повреждённым после ТУР.
2. Бактерии проникают в опухолевые клетки. Уротелий поглощает БЦЖ, особенно активно — изменённые опухолевые клетки.
3. Активируется местный иммунный ответ. Иммунные клетки (макрофаги, дендритные клетки) распознают БЦЖ как «чужого», выделяют сигнальные молекулы (цитокины), привлекают другие клетки иммунитета.
4. Развивается мощная локальная воспалительная реакция. Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги «налетают» на стенку пузыря.
5. Иммунные клетки атакуют не только БЦЖ, но и опухоль. В очаге активного иммунного ответа в стенке пузыря «попадает под раздачу» и опухолевая ткань. Это явление называется «эффектом стороннего наблюдателя» (bystander effect).
6. Формируется иммунологическая память. Часть иммунных клеток «запоминает» антигены опухоли и в дальнейшем продолжает её атаковать, обеспечивая длительный противоопухолевый эффект.

То есть БЦЖ — это «провокатор», который вызывает бурный иммунный ответ в стенке пузыря, и этот ответ распространяется и на опухоль. Современная наука пока полностью не описала все детали этого процесса, но эффективность метода подтверждена огромным количеством исследований.

3.4. Эффективность БЦЖ-терапии

Цифры впечатляют. По данным крупных метаанализов, БЦЖ-терапия после ТУР по сравнению только с ТУР¹⁴:

• Снижает риск рецидива опухоли на 32% в течение 1 года и на 24% через 5 лет.
• Снижает риск прогрессирования в мышечно-инвазивную форму на 27%.
• Полная ремиссия при carcinoma in situ достигается у 60–80% пациентов.
• 5-летняя безрецидивная выживаемость при правильно проведённой БЦЖ-терапии достигает 60–70%.

Это очень хорошие результаты, особенно учитывая, что речь идёт о консервативной органосохраняющей терапии. Мочевой пузырь у большинства пациентов сохраняется, качество жизни остаётся приемлемым.

Часть 4. Как проходит БЦЖ-терапия: практические вопросы

Это, пожалуй, самая практическая часть нашей статьи. Если вам или вашим близким назначена БЦЖ-терапия, знание того, как она проводится, поможет правильно подготовиться и снизить тревогу.

4.1. Подготовка к процедуре

БЦЖ-терапия проводится после полного заживления слизистой мочевого пузыря после ТУР — обычно через 2–4 недели. Перед процедурой необходимы¹⁵:

• Общий анализ мочи и бактериологический посев — мочеиспускание должно быть стерильным, потому что введение БЦЖ при инфекции опасно.
• Отсутствие макрогематурии (видимой крови в моче) — БЦЖ нельзя вводить при кровотечении, есть риск системного попадания микобактерий.
• Отсутствие обострений хронических заболеваний.
• Контроль анализов крови на ВИЧ и другие иммунодефицитные состояния — БЦЖ нельзя при выраженном иммунодефиците.

Перед процедурой пациент должен ограничить приём жидкости за 4 часа до неё, чтобы во время вливания мочевой пузырь был относительно пустым.

4.2. Сама процедура

Процедура занимает обычно 10–15 минут и проводится амбулаторно¹⁶:

1. Пациент укладывается на специальное кресло. Наружные половые органы и зона уретры обрабатываются антисептиком.
2. В уретру через лидокаиновый гель вводится тонкий мочевой катетер.
3. По катетеру выпускается остатки мочи из пузыря, чтобы он был «пустым».
4. В пузырь медленно (за 1–2 минуты) вводится 50 мл раствора с БЦЖ — обычно одна стандартная доза (около 81 мг бактерий).
5. Катетер извлекается. Пациент должен удерживать раствор внутри 2 часа, периодически меняя положение тела (на спине, на животе, на правом и левом боку, по 30 минут на каждом положении), чтобы препарат равномерно контактировал со всей слизистой.
6. Через 2 часа пациент мочится сидя для безопасности (минимизация разбрызгивания), в первый сеанс — желательно в туалете в клинике под наблюдением.

Сама процедура практически безболезненна. Возможны лёгкое жжение при введении катетера, ощущение распирания при наполнении.

4.3. Стандартные схемы БЦЖ-терапии

Существует несколько отработанных схем введения БЦЖ. Сегодня стандартом считается двухэтапный подход¹⁷:

Индукционный курс

6 еженедельных процедур введения БЦЖ. Назначаются после ТУР, через 2–4 недели после операции. Это «стартовая» доза, формирующая первичный иммунный ответ.

Поддерживающая терапия

После индукционного курса проводятся повторные «волны» по 3 еженедельные процедуры через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 месяцев. То есть всего пациент получает БЦЖ в течение 1–3 лет после операции.

Поддерживающая терапия — это то, что отличает современный подход от исторических схем. Многочисленные исследования показали, что без поддержки эффект БЦЖ значительно слабее. Стандарт сегодня — как минимум 1 год поддержки при промежуточном риске и до 3 лет при высоком риске.

4.4. Что чувствует пациент во время и после

В первые часы после введения БЦЖ симптомы обычно минимальны. Затем в течение суток у большинства пациентов развиваются симптомы со стороны мочевыводящих путей¹⁸:

• Учащённое мочеиспускание.
• Императивные позывы.
• Жжение, рези при мочеиспускании.
• Иногда — небольшое количество крови в моче.
• Лёгкая тяжесть, дискомфорт в области пузыря.

Это нормальные реакции, отражающие развитие нужного иммунного ответа. Симптомы обычно достигают пика в течение 24–48 часов после процедуры и проходят за 1–3 дня.

Возможны и общие симптомы: лёгкая лихорадка до 38 °C, утомляемость, мышечные боли, лёгкие гриппоподобные ощущения. Это тоже нормальные проявления активации иммунитета и обычно проходят за сутки.

4.5. Меры предосторожности дома

После БЦЖ-терапии нужны определённые меры предосторожности — потому что в моче пациента в течение нескольких часов после процедуры присутствуют живые микобактерии¹⁹:

4.6. Возможные осложнения БЦЖ-терапии

БЦЖ — серьёзный препарат, и хотя побочные эффекты обычно умеренные, бывают и серьёзные осложнения. По данным крупных исследований, переносимость БЦЖ-терапии следующая²⁰:

Лёгкие и умеренные побочные эффекты (60–80% пациентов)

• Цистит — учащение мочеиспускания, рези, жжение.
• Микрогематурия — небольшое количество крови в моче.
• Гриппоподобные симптомы.
• Лёгкая утомляемость.

Лечение симптоматическое: обильное питьё, спазмолитики, нестероидные противовоспалительные при необходимости. Обычно симптомы проходят сами.

Средней тяжести осложнения (5–10%)

• Сильный цистит, требующий активного лечения.
• Высокая лихорадка более 38,5 °C.
• Простатит у мужчин.
• Эпидидимит (воспаление придатка яичка).
• Артриты, конъюнктивиты — признаки системной активации иммунитета.

Лечение часто включает противотуберкулёзные препараты (так называемая «триада»: изониазид + рифампицин). Иногда требуется приостановить курс БЦЖ.

Тяжёлые осложнения (менее 5%)

• БЦЖ-сепсис (БЦЖ-ит) — системная диссеминация микобактерий с поражением многих органов. Грозное осложнение, требующее немедленного начала противотуберкулёзной терапии.
• Гранулематозный гепатит — поражение печени.
• Гранулематозный пневмонит — поражение лёгких.
• Поражение почек, костей.
• Очень редко — летальные исходы (менее 0,01%).

Локальные осложнения

• Стриктуры уретры.
• Сморщивание мочевого пузыря (контракция) — снижение объёма органа из-за фиброза.
• Стойкие дисфункции мочеиспускания.

При тяжёлых осложнениях БЦЖ-терапия прекращается, иногда заменяется другими методами лечения.

4.7. Когда БЦЖ не помогает: «БЦЖ-неудачники»

Несмотря на эффективность, у части пациентов БЦЖ-терапия не работает. Категория «БЦЖ-неудачников» (BCG-unresponsive) включает²¹:

• Рефрактерный к БЦЖ рак — стойкое сохранение или прогрессирование опухоли в течение 6 месяцев несмотря на адекватный курс.
• Рецидив на фоне БЦЖ — появление новой опухоли несмотря на терапию.
• Непереносимость — серьёзные побочные эффекты, требующие прекращения лечения.

Раньше у таких пациентов были два варианта: радикальная цистэктомия (удаление пузыря) или экспериментальные методы. Сегодня появились новые препараты, и об этом мы поговорим в следующей части.

Часть 5. Современные иммунопрепараты: ингибиторы контрольных точек

Революция в иммунотерапии онкозаболеваний последних лет связана с появлением принципиально нового класса препаратов — ингибиторов контрольных точек иммунитета. Они изменили лечение многих опухолей, в том числе и рака мочевого пузыря.

5.1. Принцип действия

Как мы уже говорили, опухоли «обучаются» отключать иммунитет с помощью контрольных точек, главные из которых — рецепторы PD-1 (на иммунных клетках) и PD-L1 (на опухолевых клетках). При их связывании иммунный ответ подавляется.

Ингибиторы контрольных точек — это моноклональные антитела, которые блокируют эти рецепторы. Они физически «прикрепляются» к PD-1 или PD-L1 и не дают им взаимодействовать. В результате иммунные клетки «снимаются с тормоза» и снова начинают атаковать опухоль²².

Это блестящая идея. Лекарство не убивает опухоль напрямую — оно «возвращает» способность иммунной системы делать свою работу. У этого подхода есть как огромные плюсы, так и определённые ограничения.

5.2. Препараты, применяемые при раке мочевого пузыря

Сегодня для лечения рака мочевого пузыря в разных ситуациях применяются следующие ингибиторы контрольных точек²³:

Анти-PD-1 препараты

• Пембролизумаб (Кейтруда) — один из самых широко применяемых препаратов в онкологии. При раке мочевого пузыря применяется в нескольких ситуациях.
• Ниволумаб (Опдиво) — применяется при метастатическом раке мочевого пузыря.

Анти-PD-L1 препараты

• Атезолизумаб (Тецентрик) — первый одобренный анти-PD-L1 препарат при раке мочевого пузыря.
• Авелумаб (Бавенсио) — особенно успешен в роли поддерживающей терапии после химиотерапии.
• Дурвалумаб (Имфинзи).

Все эти препараты вводятся внутривенно в виде инфузий каждые 2–6 недель в зависимости от схемы. Курс обычно длится 1–2 года или до прогрессирования заболевания / непереносимости.

5.3. Где применяется иммунотерапия при раке мочевого пузыря

Ингибиторы контрольных точек применяются в нескольких клинических ситуациях²⁴:

При метастатическом раке мочевого пузыря

Это была первая область применения. В крупных исследованиях (KEYNOTE-045, IMvigor210) показано, что иммунотерапия:

• Эффективна у 15–25% пациентов с метастатическим уротелиальным раком, ранее получавших химиотерапию.
• Часть пациентов получает длительные ремиссии — годами без прогрессирования.
• Лучше переносится, чем стандартная химиотерапия.
• Стала стандартом лечения 2-й линии при метастатической болезни.

В первой линии при метастатическом раке у определённых пациентов

Для пациентов, не подходящих для химиотерапии цисплатином (по возрасту, состоянию почек), иммунотерапия может быть первой линией.

Поддерживающая терапия после химиотерапии

Исследование JAVELIN Bladder 100 показало: если после успешной химиотерапии 1-й линии добавить авелумаб как поддержку, общая выживаемость значительно увеличивается²⁵. Это сейчас стандарт для пациентов, ответивших на химиотерапию.

При немышечно-инвазивном раке у БЦЖ-неудачников

В 2020 году пембролизумаб был одобрен для лечения CIS у пациентов, не ответивших на БЦЖ-терапию, у которых нельзя или они не хотят делать цистэктомию (исследование KEYNOTE-057). Это даёт надежду пациентам, для которых раньше был только один путь — удаление пузыря²⁶.

Адъювантная терапия после цистэктомии

При высоком риске рецидива после радикальной цистэктомии добавление иммунотерапии (ниволумаб) в исследовании CheckMate 274 значительно улучшило выживаемость без рецидива.

5.4. Эффективность и реалистичные ожидания

Иммунотерапия — это не «волшебная пуля». Она работает не у всех пациентов. Реалистичные цифры:

• В метастатической ситуации частота ответа — около 20–25%.
• Но среди ответивших ремиссия часто очень длительная — годы.
• Медианная продолжительность ответа на иммунотерапию при метастатическом раке мочевого пузыря — около 14–20 месяцев.
• 5-летняя выживаемость пациентов, получавших иммунотерапию во 2-й линии при метастатической болезни, увеличилась с менее 5% (на химиотерапии) до 15–20%.

Учёные интенсивно ищут биомаркеры, которые помогли бы заранее определить, кому иммунотерапия поможет. Сегодня используются:

• Экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках — выше уровень, лучше шансы.
• Высокая мутационная нагрузка опухоли (TMB).
• Микросателлитная нестабильность (MSI-H).

Но ни один из биомаркеров не идеален — иногда ответ есть и при низких их значениях, и наоборот.

5.5. Побочные эффекты иммунотерапии

Поскольку препараты «снимают тормоза» иммунитета, их главные побочные эффекты связаны с гиперактивацией иммунной системы против собственных тканей. Это явление называется иммуноопосредованными побочными эффектами, или «иммунотоксичностью»²⁷.

Что может пострадать:

• Кожа — сыпь, зуд, иногда тяжёлые реакции вплоть до синдрома Стивенса-Джонсона.
• Кишечник — колит с диареей, кровью в стуле, болями.
• Печень — гепатит с повышением ферментов.
• Лёгкие — пневмонит с кашлем, одышкой.
• Эндокринная система — нарушения функции щитовидной железы (гипо- или гипертиреоз), реже — гипофиза, надпочечников.
• Почки — нефрит.
• Сердце — миокардит (редко, но опасно).
• Нервная система — миастения, миелит, нейропатия.

При лёгкой и умеренной токсичности применяются глюкокортикоиды, которые быстро подавляют избыточную иммунную активацию. При тяжёлой иммунотоксичности препарат отменяют. К счастью, тяжёлые осложнения редки (менее 5–10%), и при правильном ведении большинство побочных эффектов обратимы.

Часть 6. Сравнение методов и выбор тактики

В разных клинических ситуациях применяются разные подходы. Свести всё в единую картину поможет таблица.

Таблица 1. Сравнение основных методов иммунотерапии при раке мочевого пузыря

Часть 7. Распространённые мифы и опасения

Заключение

Иммунотерапия рака мочевого пузыря — одно из самых интересных и стремительно развивающихся направлений современной онкоурологии. Парадоксально, но именно мочевой пузырь стал «пионером» иммунотерапии в онкологии — ещё в 1976 году доктор Альваро Моралес показал эффективность вакцины БЦЖ при поверхностном раке этого органа. С тех пор БЦЖ остаётся стандартом лечения немышечно-инвазивного рака высокого и промежуточного риска и спасает миллионы пациентов от радикальной цистэктомии.

БЦЖ-терапия — это введение живой ослабленной противотуберкулёзной вакцины непосредственно в полость мочевого пузыря через катетер. Бактерии вызывают мощный местный иммунный ответ, который атакует и опухолевые клетки. Современная схема включает 6-недельный индукционный курс после ТУР, а затем поддерживающие 3-недельные курсы каждые 3–6 месяцев в течение 1–3 лет. БЦЖ-терапия снижает риск рецидива на 24–32% и риск прогрессирования в мышечно-инвазивную форму на 27%. Полная ремиссия при carcinoma in situ достигается у 60–80% пациентов.

Метод эффективен, но имеет свои особенности. Локальные реакции (цистит, гематурия, императивные позывы) встречаются у большинства пациентов, обычно проходят самостоятельно. Серьёзные осложнения — БЦЖ-сепсис, гранулематозные поражения внутренних органов — редки (менее 5%), но требуют немедленной противотуберкулёзной терапии. Меры предосторожности дома (мочиться сидя, использовать хлорсодержащие средства, тщательно мыть руки в первые сутки) помогают избежать передачи микобактерий близким.

Революцию последних лет принесли ингибиторы контрольных точек иммунитета — моноклональные антитела, блокирующие рецепторы PD-1/PD-L1 и «снимающие тормоза» с иммунной системы. Главные препараты при раке мочевого пузыря — пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, авелумаб, дурвалумаб. Они применяются при метастатическом раке (около 20–25% ответа, часто с длительными ремиссиями), как поддерживающая терапия после химиотерапии (исследование JAVELIN Bladder 100), при БЦЖ-рефрактерном немышечно-инвазивном раке (KEYNOTE-057), как адъювант после цистэктомии (CheckMate 274). Профиль побочных эффектов специфический — иммуноопосредованные нарушения (колит, пневмонит, гепатит, эндокринные расстройства), встречающиеся у 5–10% пациентов и обычно поддающиеся лечению глюкокортикоидами.

Реалистичные ожидания важны. Иммунотерапия — не волшебная пуля. БЦЖ работает у 60–70% пациентов с НМИРМП, ингибиторы контрольных точек — у 20–25% с метастатической болезнью. Но среди ответивших ремиссии часто длительные, годами. Современные исследования направлены на поиск биомаркеров, идентифицирующих «правильных» кандидатов для иммунотерапии, и на новые комбинации препаратов.

Главное для пациента — соблюдать назначенный график лечения, не пропускать поддерживающие курсы БЦЖ, тщательно следовать мерам предосторожности, регулярно проходить контрольные обследования (цистоскопия, УЗИ, цитология мочи), быть внимательным к симптомам и при появлении тревожных знаков (высокая температура, кровотечение, тяжёлая токсичность) — немедленно обращаться к врачу. Иммунотерапия — это командная работа врача и пациента, и активное участие пациента в собственном лечении значительно улучшает результаты.

Источники

1. World Health Organization (WHO). Cancer Today: Bladder cancer fact sheet. International Agency for Research on Cancer (IARC), 2023.
2. Российское общество урологов. Клинические рекомендации «Рак мочевого пузыря». Минздрав РФ, 2021.
3. Babjuk M., Burger M., Capoun O. et al. EAU Guidelines on Non-muscle-invasive Bladder Cancer (TaT1 and CIS). European Association of Urology, 2023.
4. Аляев Ю.Г., Глыбочко П.В., Пушкарь Д.Ю. (ред.). Урология. Российские клинические рекомендации. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
5. Лопаткин Н.А. (ред.). Урология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
6. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Oosterlinck W. et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables. European Urology, 2006; 49(3): 466–477.
7. Schreiber R.D., Old L.J., Smyth M.J. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science, 2011; 331(6024): 1565–1570.
8. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer, 2012; 12(4): 252–264.
9. Couzin-Frankel J. Cancer immunotherapy. Science, 2013; 342(6165): 1432–1433.
10. Lamm D.L., Morales A. A BCG success story: From prevention of tuberculosis to optimal bladder cancer treatment. Vaccine, 2021; 39(48): 7308–7318.
11. Calmette A., Guérin C. Sur quelques propriétés du bacille tuberculeux d’origine. Annales de l’Institut Pasteur, 1909; 23: 11–18.
12. Morales A., Eidinger D., Bruce A.W. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superficial bladder tumors. Journal of Urology, 1976; 116(2): 180–183.
13. Redelman-Sidi G., Glickman M.S., Bochner B.H. The mechanism of action of BCG therapy for bladder cancer — a current perspective. Nature Reviews Urology, 2014; 11(3): 153–162.
14. Sylvester R.J., van der Meijden A.P., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus calmette-guerin versus chemotherapy for the intravesical treatment of patients with carcinoma in situ of the bladder: a meta-analysis. Journal of Urology, 2005; 174(1): 86–91.
15. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Bladder cancer: diagnosis and management. NICE guideline NG2, 2015 (updated 2022).
16. Brausi M., Oddens J., Sylvester R. et al. Side effects of Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the bladder: results of the EORTC Genito-Urinary Cancers Group randomised phase 3 study. European Urology, 2014; 65(1): 69–76.
17. Oddens J., Brausi M., Sylvester R. et al. Final results of an EORTC-GU cancers group randomized study of maintenance bacillus Calmette-Guérin in intermediate- and high-risk Ta, T1 papillary carcinoma of the urinary bladder. European Urology, 2013; 63(3): 462–472.
18. Witjes J.A., Palou J., Soloway M. et al. Clinical practice recommendations for the prevention and management of intravesical therapy-associated adverse events. European Urology Supplements, 2008; 7(10): 667–674.
19. Mayo Clinic. Bladder cancer treatment: BCG therapy. Patient Education, 2023.
20. Pérez-Jacoiste Asín M.A., Fernández-Ruiz M., López-Medrano F. et al. Bacillus Calmette-Guérin (BCG) infection following intravesical BCG administration as adjunctive therapy for bladder cancer: incidence, risk factors, and outcome in a single-institution series. Medicine, 2014; 93(17): 236–254.
21. Kamat A.M., Sylvester R.J., Böhle A. et al. Definitions, end points, and clinical trial designs for non-muscle-invasive bladder cancer: recommendations from the International Bladder Cancer Group. Journal of Clinical Oncology, 2016; 34(16): 1935–1944.
22. Topalian S.L., Hodi F.S., Brahmer J.R. et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. New England Journal of Medicine, 2012; 366(26): 2443–2454.
23. Powles T., Bellmunt J., Comperat E. et al. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on first-line therapy in advanced urothelial carcinoma. Annals of Oncology, 2024; 35(6): 485–490.
24. Bellmunt J., de Wit R., Vaughn D.J. et al. Pembrolizumab as second-line therapy for advanced urothelial carcinoma (KEYNOTE-045). New England Journal of Medicine, 2017; 376(11): 1015–1026.
25. Powles T., Park S.H., Voog E. et al. Avelumab maintenance therapy for advanced or metastatic urothelial carcinoma (JAVELIN Bladder 100). New England Journal of Medicine, 2020; 383(13): 1218–1230.
26. Balar A.V., Kamat A.M., Kulkarni G.S. et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057). Lancet Oncology, 2021; 22(7): 919–930.
27. Brahmer J.R., Lacchetti C., Schneider B.J. et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Oncology, 2018; 36(17): 1714–1768.
28. Bajorin D.F., Witjes J.A., Gschwend J.E. et al. Adjuvant nivolumab versus placebo in muscle-invasive urothelial carcinoma (CheckMate 274). New England Journal of Medicine, 2021; 384(22): 2102–2114.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*