Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде говорим о наследственном раке яичников и о генах, которые определяют риск его развития: о мутациях в генах предрасположенности к раку молочной железы и яичников — первого и второго типа (BRCA1 и BRCA2). «Моей маме поставили рак яичников, и онколог рекомендовал мне сдать анализ на BRCA. Это вообще зачем?», «мне 30 лет, у меня выявлена мутация BRCA1. Что мне теперь делать?», «означает ли мутация BRCA1, что рак неизбежен?», «врач говорит о профилактическом удалении яичников. Но я ещё хочу детей», «какой риск передаётся детям, если у меня мутация?», «есть ли способы снизить риск рака, не удаляя яичники?» — вопросы, которые задают женщины, столкнувшиеся с генетическим тестированием или с онкологическим заболеванием в семье.

Наследственный рак яичников — это не мистика и не рок: это чётко описанная генетическая ситуация с измеримыми рисками, обоснованными стратегиями наблюдения и реальными возможностями профилактики. Именно понимание механизма — что такое мутация и почему она повышает риск — помогает принимать взвешенные решения о тестировании, наблюдении и профилактике.

Мы разберём биологию генов BRCA1 и BRCA2, объясним, как наследуются мутации и какие риски они создают. Опишем показания к тестированию и все доступные стратегии снижения риска. В конце — традиционное краткое резюме.

Часть 1. Гены-хранители: что такое BRCA1 и BRCA2

1.1. Функция генов в норме

Гены BRCA1 и BRCA2 — сокращение от английского «рак молочной железы» первого и второго типа — в норме выполняют роль «хранителей генома»¹. Они кодируют белки, участвующие в восстановлении повреждённой ДНК. Каждый день в каждой клетке организма происходят тысячи повреждений генетического кода — под действием свободных радикалов, ультрафиолета, химических веществ и просто ошибок при копировании ДНК перед делением клетки. В норме белки, кодируемые BRCA1 и BRCA2, выявляют эти повреждения и восстанавливают их. Именно эта «ремонтная» функция делает гены BRCA1 и BRCA2 опухолевыми супрессорами — они подавляют злокачественное перерождение клеток.

Когда в одном из этих генов возникает мутация — нарушение последовательности ДНК — ремонтный белок либо перестаёт вырабатываться, либо вырабатывается нефункциональным. Клетки теряют способность эффективно чинить свои повреждения, накапливают мутации в других генах и в конечном счёте могут стать злокачественными. Это объясняет, почему мутации BRCA1 и BRCA2 многократно повышают риск рака — не «вызывают» рак автоматически, а создают условия, при которых риск злокачественной трансформации несравнимо выше.

1.2. Почему именно яичники и молочные железы

Логичный вопрос: если гены BRCA1 и BRCA2 работают во всех клетках организма, почему рак развивается преимущественно в яичниках и молочных железах, а не везде?² Точного ответа на этот вопрос нет до сих пор, но есть несколько объяснений. Ткань молочной железы и яичников активно делится — особенно под влиянием половых гормонов. При делении клеток риск ошибок в ДНК выше. Кроме того, эти ткани, по всей видимости, особенно зависят именно от BRCA-опосредованного механизма репарации — при его нарушении они оказываются наиболее уязвимы.

Наконец, в яичниковом эпителии исходно высок уровень нестабильности генома. Именно поэтому носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2 имеют повышенный риск прежде всего этих двух видов рака, хотя риск некоторых других злокачественных опухолей (рак поджелудочной железы, рак предстательной железы у мужчин, меланома) также несколько выше нормы.

Часть 2. Как наследуются мутации

2.1. Аутосомно-доминантное наследование

Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 наследуются по аутосомно-доминантному типу³. Это означает, что для того, чтобы быть носителем мутации, достаточно унаследовать её от одного из родителей — мутантная копия одного гена из двух уже создаёт значительный риск. В каждой клетке тела присутствуют два экземпляра каждого гена — один от матери, один от отца. Носитель мутации BRCA1 или BRCA2 имеет одну нормальную и одну мутантную копию гена. Ремонтная функция при этом частично сохраняется, потому что здоровая копия ещё работает. Но если в какой-либо клетке происходит случайная мутация второй, здоровой копии — «ремонтная служба» полностью выходит из строя, и клетка начинает стремительно накапливать дополнительные мутации. Именно это событие запускает злокачественное перерождение.

Аутосомно-доминантный тип наследования означает, что у носителя мутации вероятность передать её каждому ребёнку составляет 50% — независимо от пола ребёнка. Мутация наследуется и сыновьями, и дочерьми. Сыновья с мутацией BRCA1 или BRCA2 имеют повышенный риск рака молочной железы у мужчин (менее значимый, но реальный) и рака предстательной железы, а дочери — рака молочной железы и яичников.

2.2. Важность семейного анамнеза

Поскольку мутации передаются по наследству, их выявление у одного члена семьи имеет прямое значение для всех кровных родственников¹. Если у женщины выявлена мутация BRCA1 или BRCA2 — её мать или отец, братья и сёстры, дети с вероятностью 50% также являются носителями. Это делает медико-генетическое консультирование семьи обязательным элементом ведения пациентки с выявленной мутацией: родственники должны иметь возможность пройти тестирование и принять информированное решение о наблюдении и профилактике.

Часть 3. Насколько распространены мутации и каковы риски

3.1. Распространённость в популяции

В общей популяции мутации в генах BRCA1 или BRCA2 встречаются приблизительно у 1 из 400–500 человек². Однако в некоторых этнических группах частота значительно выше. Наиболее известный пример — евреи-ашкенази: среди них носителями являются примерно 1 из 40 человек, что в десять раз выше среднепопуляционного уровня. Это объясняется так называемым эффектом основателя: несколько специфических мутаций, возникших в относительно изолированной популяции в прошлом, распространились среди её потомков. Для медицинской практики это означает, что женщинам еврейского происхождения по материнской или отцовской линии тестирование показано при несколько более низком пороге семейного анамнеза.

3.2. Пожизненный риск рака яичников

Пожизненный риск рака яичников в общей популяции составляет около 1–2%³. При мутации BRCA1 этот риск составляет 40–60% — то есть примерно у половины носительниц этой мутации в течение жизни разовьётся рак яичников. При мутации BRCA2 риск несколько ниже — около 10–30%. Разница между BRCA1 и BRCA2 существенна и учитывается при планировании наблюдения и профилактики. Кроме того, рак яичников у носительниц мутаций возникает в среднем на 10–15 лет раньше, чем у женщин без мутации: при мутации BRCA1 — преимущественно в 40–50 лет, при BRCA2 — в 50–60. Это важно для определения возраста начала профилактических мероприятий.

3.3. Пожизненный риск рака молочной железы

Риск рака молочной железы при мутациях BRCA1 и BRCA2 достигает 65–85% в течение жизни, что примерно в 5–10 раз выше среднего риска в популяции¹. Именно поэтому наблюдение и профилактика касаются обоих органов — яичников и молочных желёз — и требуют совместного ведения гинеколога-онколога и маммолога-онколога.

Часть 4. Показания к генетическому тестированию

4.1. Кому рекомендуется тестирование

Генетическое тестирование на мутации BRCA1 и BRCA2 показано не всем подряд, а при наличии признаков наследственного онкологического синдрома в семье или у самой пациентки². Основные показания: рак яичников в личном или семейном анамнезе у кровных родственников любого возраста; рак молочной железы в возрасте до 50 лет у самой пациентки или кровного родственника; тройной негативный рак молочной железы (особый молекулярный подтип, часто связанный с мутациями BRCA1) в любом возрасте; рак молочной железы у мужчины в семье; два и более случая рака молочной железы у близких родственников; рак молочной железы и яичников у одного человека; известная мутация BRCA1 или BRCA2 у кровного родственника; еврейское происхождение по одной из линий в сочетании с онкологическим анамнезом в семье.

Важно понимать: тестирование в первую очередь проводится у заболевшего члена семьи (если он жив и доступен для обследования), а не у здоровых родственников. Это потому, что у заболевшего вероятность обнаружить мутацию значительно выше. Если мутация найдена у заболевшего — тогда здоровые родственники проходят прицельное тестирование именно на эту конкретную мутацию. Если мутация у заболевшего не найдена — неинформативный результат не исключает наследственный риск для родственников, но снижает его вероятность.

4.2. Как проводится тестирование

Тестирование на мутации BRCA1 и BRCA2 — это анализ крови или слюны³. Генетический материал извлекается из клеток и исследуется методами секвенирования (чтения последовательности ДНК). Тестирование должно быть назначено и интерпретировано врачом-генетиком или онкологом, имеющим опыт в онкогенетике. Это принципиально: положительный результат теста (выявлена мутация) и отрицательный результат (мутация не выявлена) интерпретируются совершенно по-разному в зависимости от того, был ли заболевший член семьи протестирован первым, какова конкретная выявленная мутация и каков семейный анамнез. Без консультации генетика результаты теста нередко понимаются неверно — как в сторону недооценки, так и в сторону чрезмерной тревоги.

Часть 5. Скрининг и наблюдение при выявленной мутации

5.1. Скрининг рака яичников: ограниченные возможности

Одна из принципиальных медицинских проблем при наследственном раке яичников — отсутствие надёжного скрининга¹. Рак яичников коварен тем, что в большинстве случаев выявляется на поздних стадиях — именно потому, что эффективного метода раннего обнаружения не существует. Ни трансвагинальное УЗИ, ни уровень онкомаркера СА-125 в крови не обладают достаточной чувствительностью и специфичностью для раннего выявления рака яичников. Крупное британское исследование, продолжавшееся более 10 лет и включавшее более 200 000 женщин, не показало снижения смертности от рака яичников при регулярном скрининге с помощью УЗИ и СА-125.

Это не означает, что наблюдение бессмысленно. Носительницам мутаций BRCA1 и BRCA2 рекомендуется ежегодное трансвагинальное УЗИ и определение СА-125 — не потому что это надёжный скрининг, а потому что лучшей альтернативы нет до момента принятия решения о профилактической операции. Любая находка при этих обследованиях требует немедленной онкогинекологической оценки.

5.2. Скрининг рака молочной железы

Для молочной железы ситуация со скринингом значительно лучше². Носительницам мутаций BRCA1 и BRCA2 рекомендован усиленный режим наблюдения: МРТ молочных желёз с контрастным усилением ежегодно, начиная с 25–30 лет (МРТ значительно чувствительнее маммографии в молодом возрасте и при плотной ткани молочной железы); маммография ежегодно, начиная с 30–35 лет (в дополнение к МРТ, а не вместо него); клинический осмотр маммолога каждые 6 месяцев. Такой интенсивный режим обосновывает себя: при его соблюдении большинство случаев рака молочной железы у носительниц выявляются на ранних стадиях с благоприятным прогнозом.

Часть 6. Профилактические стратегии снижения риска

6.1. Профилактическое удаление яичников (риск-редуцирующая сальпингоофорэктомия)

Риск-редуцирующая сальпингоофорэктомия — хирургическое удаление яичников и маточных труб у здоровой носительницы мутации с профилактической целью — является наиболее эффективным методом снижения риска рака яичников³. Она снижает риск рака яичников на 80–95% (остаточный риск объясняется возможностью развития рака из брюшины, называемого первичным перитонеальным раком). Кроме того, операция, выполненная до наступления менопаузы, снижает риск рака молочной железы на 40–50% за счёт устранения источника эстрогенов — это особенно значимо при мутации BRCA1. Ещё одно преимущество: риск-редуцирующая сальпингоофорэктомия снижает общую смертность у носительниц мутаций.

Рекомендуемый возраст для операции зависит от типа мутации: при мутации BRCA1 — в 35–40 лет (после завершения репродуктивной функции), при мутации BRCA2 — в 40–45 лет (рак яичников при BRCA2 развивается позже). Женщины, которые ещё планируют беременность, могут отложить операцию — с учётом того, что риск в эти годы значителен, и наблюдение становится особенно важным в период ожидания.

Последствия операции: наступление хирургической менопаузы с немедленным прекращением выработки эстрогенов — если операция выполняется до естественной менопаузы. Это вызывает все симптомы эстрогенного дефицита. Большинству женщин, перенёсших риск-редуцирующую сальпингоофорэктомию до менопаузы, рекомендована заместительная гормональная терапия до возраста естественной менопаузы — она устраняет симптомы и снижает риски, связанные с преждевременным дефицитом эстрогенов, при этом не нивелируя достигнутое снижение риска рака яичников (который уже удалён).

6.2. Профилактическое удаление молочных желёз

Двусторонняя профилактическая мастэктомия снижает риск рака молочной железы на 90–95%¹. Это наиболее радикальный и наиболее эффективный способ снизить этот риск. Вопрос о профилактической мастэктомии рассматривается индивидуально: часть носительниц мутаций предпочитают усиленный скрининг, другие выбирают операцию — как правило, после завершения планов по беременности и кормлению. Реконструкция молочных желёз выполняется одновременно с удалением или отсроченно. Это сложное личное решение, требующее консультации с онкологом, пластическим хирургом и психологом.

6.3. Химиопрофилактика

Приём препаратов для снижения риска рака молочной железы — тамоксифена или ралоксифена — используется как альтернатива или дополнение к наблюдению у носительниц, которые не готовы к профилактической хирургии². Тамоксифен снижает риск рака молочной железы у носительниц примерно на 30–40%, преимущественно для опухолей, чувствительных к гормонам. При мутации BRCA1 большинство опухолей молочной железы гормоннечувствительны, поэтому эффект тамоксифена при BRCA1 менее значим, чем при BRCA2. Роль оральных контрацептивов как средства снижения риска рака яичников при мутациях BRCA обсуждается: они снижают риск рака яичников в общей популяции, и этот эффект, по всей видимости, сохраняется при мутациях — хотя данные противоречивы.

Часть 7. Репродуктивные аспекты

7.1. Беременность и мутации BRCA

Носительство мутации BRCA1 или BRCA2 само по себе не нарушает репродуктивную функцию и не влияет на течение беременности³. Яичниковый резерв у молодых носительниц мутаций, как правило, нормален. Однако ряд исследований показывает, что у носительниц мутации BRCA1 с возрастом яичниковый резерв может снижаться несколько быстрее, чем у женщин без мутации — вероятно, из-за нарушения репарации ДНК в клетках яичника. Для практики это означает, что носительницам желательно не откладывать реализацию репродуктивных планов на поздний репродуктивный возраст.

7.2. Преимплантационная генетическая диагностика

Женщины с мутациями BRCA1 или BRCA2, планирующие беременность, могут воспользоваться преимплантационной генетической диагностикой в рамках экстракорпорального оплодотворения¹. При этой процедуре у эмбрионов, полученных вне организма, до переноса в матку исследуется генетический материал. Эмбрионы без мутации предпочтительно переносятся в матку — тем самым родители могут выбрать, не передавать мутацию следующему поколению. Это сложное этическое решение, которое каждая семья принимает самостоятельно после консультации с генетиком. Важно, что такая возможность существует для тех, кто хочет ею воспользоваться.

Часть 8. Мифы о мутациях BRCA

Часть 9. Психологическая сторона

9.1. Решение о тестировании

Решение о прохождении генетического тестирования — серьёзный личный выбор, требующий предварительного психологического осмысления². Положительный результат теста меняет жизненную перспективу, создаёт необходимость принимать решения о профилактических операциях, ставит вопросы о детях и родственниках. Часть людей предпочитает не знать — и это законный выбор. Другие хотят знать, чтобы иметь возможность действовать. Ни один из этих подходов не является единственно правильным. Перед тестированием — обязательная консультация с генетиком и, при необходимости, с психологом: это называется преаналитическим консультированием и является стандартом онкогенетической практики. Такая консультация помогает понять, что означает положительный и отрицательный результат, какие действия за ним следуют и как решение о тестировании вписывается в жизненный контекст конкретного человека.

9.2. Жизнь с мутацией

Женщины с выявленной мутацией BRCA1 или BRCA2 нередко описывают характерный период: первоначальный шок от диагноза, затем постепенное принятие и поиск конструктивных решений³. Психологическая поддержка, группы взаимопомощи носительниц, информирование о конкретных шагах наблюдения и профилактики существенно улучшают это прохождение. Парадоксально, но многие носительницы, прошедшие профилактические операции, описывают последующее качество жизни как высокое: тревога о неизвестном риске сменяется уверенностью в принятых мерах.

Часть 10. Обзорная таблица: сравнение мутаций

Таблица 1. Сравнительная характеристика мутаций BRCA1 и BRCA2

Часть 11. Когда нужна срочная помощь

11.1. Пошаговый план для женщины с онкологическим анамнезом в семье

Часть 12. Итог: три ключевых понимания

12.1. Что важно знать о наследственном раке яичников

Три понимания, которые превращают генетическое знание в инструмент защиты³:

• Мутации BRCA1 и BRCA2 — это не приговор, а медицинская информация, позволяющая действовать: снижать риск, раньше выявлять рак и принимать обоснованные решения о профилактике. Женщины, знающие о своей мутации и следующие протоколам наблюдения и профилактики, имеют ожидаемую продолжительность жизни, сопоставимую с популяционной. Женщины, не знающие о мутации, нередко выявляют рак на поздних стадиях. Знание — защита, а не источник страха.
• Риск-редуцирующая сальпингоофорэктомия — наиболее эффективный метод снижения риска рака яичников у носительниц, снижающий его на 80–95%, — должна обсуждаться с учётом типа мутации и репродуктивных планов, а не откладываться из страха перед хирургическим менопаузой. Менопауза после операции управляема заместительной гормональной терапией. Нелечённый рак яичников третьей стадии — совсем другая история. Именно это сравнение определяет логику рекомендации для большинства носительниц.
• Семейный характер мутаций BRCA делает генетическое тестирование семейным делом: выявление мутации у одного члена семьи обязывает сообщить об этом кровным родственникам, которые вправе принять информированное решение о собственном тестировании. Это непростой разговор — но он жизненно важен. Мутация, которую не знают близкие, продолжает создавать для них риск. Мутация, о которой они знают, позволяет им действовать.

Заключение

Гены BRCA1 и BRCA2 в норме выполняют функцию «хранителей генома», восстанавливая повреждения ДНК; при мутации эта функция нарушается, что резко повышает риск злокачественной трансформации клеток яичника и молочной железы. Мутации наследуются по аутосомно-доминантному типу; риск передачи детям — 50%. Распространённость в популяции — 1 из 400–500; у евреев-ашкенази значительно выше. Пожизненный риск рака яичников: при мутации BRCA1 — 40–60%, при BRCA2 — 10–30%; рак возникает на 10–15 лет раньше, чем в среднем.

Показания к тестированию: рак яичников или ранний рак молочной железы в семье, рак молочной железы у мужчины в семье, тройной негативный рак молочной железы, известная мутация у родственника, еврейское происхождение с онкологическим анамнезом. Скрининг рака яичников ограничен; скрининг молочной железы — МРТ ежегодно с 25–30 лет. Профилактика: риск-редуцирующая сальпингоофорэктомия (снижение риска рака яичников на 80–95%); профилактическая мастэктомия (снижение риска рака молочной железы на 90–95%).

После сальпингоофорэктомии до менопаузы — заместительная гормональная терапия до возраста 51–52 лет. Преимплантационная генетическая диагностика позволяет исключить передачу мутации детям при экстракорпоральном оплодотворении.

---

Источники

1. Moller P, Seppala TT, Bernstein I, et al. Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut. 2018. (Ряд данных о наследственных мутациях применим к онкогенетике в целом); Domchek SM, et al. Mortality after bilateral salpingo-oophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Lancet Oncol. 2006;7(3):223–229.
2. Клинические рекомендации «Рак яичника, рак маточной трубы, первичный рак брюшины». Российское общество клинической онкологии. М.; 2023.
3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 3.2023.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*