Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о методе лечения, который существует в онкоурологии уже более 80 лет и при этом не теряет своей ключевой роли: о гормональной терапии рака предстательной железы — или, точнее, об андроген-депривационной терапии (АДТ). В 1941 году Чарльз Хаггинс показал, что кастрация вызывает ремиссию рака простаты — и получил за это открытие Нобелевскую премию. Сегодня «лишение андрогенов» реализуется медикаментозно, без операции, но принцип тот же.

Мы разберём, почему рак простаты зависит от тестостерона и что происходит с опухолью при его блокаде. Объясним различные классы препаратов — от агонистов ГнРГ до ингибиторов андрогенового рецептора нового поколения. Поговорим о побочных эффектах АДТ и способах их коррекции. Объясним, что такое кастрационная резистентность и как лечат рак, переставший отвечать на стандартную гормонотерапию. Объясним все термины простыми словами. В конце по традиции — краткое резюме главного.

Часть 1. Почему рак простаты зависит от тестостерона

1.1. Андрогены как топливо для роста опухоли

Рак предстательной железы — уникальная злокачественная опухоль: в отличие от большинства видов рака, она на начальных этапах принципиально зависит от мужских половых гормонов (андрогенов) для своего роста и выживания.

Главный андроген — тестостерон. Около 90–95% циркулирующего тестостерона вырабатывается яичками, остальные 5–10% — надпочечниками. В клетках простаты тестостерон под действием фермента 5-альфа-редуктазы превращается в более активную форму — дигидротестостерон (ДГТ).¹

ДГТ связывается с андрогеновым рецептором (АР) внутри клетки. Комплекс «ДГТ–рецептор» перемещается в ядро и запускает транскрипцию генов, ответственных за выживание, пролиферацию (размножение) и устойчивость клеток к апоптозу (запрограммированной гибели).

Иными словами: тестостерон и ДГТ — это «топливо», на котором работает двигатель рака простаты. Убрать топливо — заглушить двигатель.

1.2. Уровень тестостерона как цель лечения

В норме уровень тестостерона у мужчин составляет 8–30 нмоль/л (300–1000 нг/дл). Целью андроген-депривационной терапии является снижение тестостерона до «кастрационного» уровня — менее 0,5 нмоль/л (50 нг/дл), что соответствует уровню тестостерона после хирургической кастрации.

Именно при таком снижении большинство клеток рака простаты теряют необходимый им гормональный стимул и погибают или прекращают делиться.²

Часть 2. Оси регуляции выработки тестостерона

2.1. Гипоталамус–гипофиз–яичники: гормональная иерархия

Выработка тестостерона регулируется по принципу иерархии:¹

1. Гипоталамус выделяет гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) — импульсами;
2. Гипофиз реагирует на ГнРГ и выделяет лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ);
3. ЛГ стимулирует клетки Лейдига яичек вырабатывать тестостерон;
4. Тестостерон по механизму отрицательной обратной связи подавляет гипоталамус и гипофиз.

Именно на этой оси «гипоталамус–гипофиз–яички» построены основные группы препаратов АДТ: блокируют ГнРГ → гипофиз не выделяет ЛГ → яички не получают стимула → тестостерон падает до кастрационных значений.

2.2. Роль надпочечников

Надпочечники вырабатывают андрогены (ДГЭА, андростендион) в количестве 5–10% от общего тестостерона. После кастрации (хирургической или медикаментозной) этот путь выработки андрогенов сохраняется и может стать источником «топлива» для резистентного рака. Именно поэтому при кастрационно-резистентном раке применяется абиратерон — блокатор CYP17A1, ключевого фермента надпочечникового стероидогенеза.

Часть 3. Методы андроген-депривационной терапии

3.1. Агонисты ГнРГ (аналоги ЛГРГ)

Агонисты ГнРГ (лейпрорелин, гозерелин, бусерелин, трипторелин) — наиболее широко применяемый класс АДТ. Принцип действия парадоксален: агонисты стимулируют ГнРГ-рецепторы гипофиза, но делают это постоянно (а не в физиологическом пульсирующем режиме). Рецепторы истощаются и десенсибилизируются → гипофиз перестаёт выделять ЛГ → яички прекращают вырабатывать тестостерон.³

Особенность: в первые 1–2 недели после первой инъекции агониста ГнРГ происходит «вспышка» (flare) — кратковременный подъём тестостерона, прежде чем он упадёт. Это может вызвать обострение симптомов (боли в костях, нарастание обструкции мочевых путей) у пациентов с костными метастазами.

Для защиты от «вспышки» в первые 2–4 недели назначают антиандроген (бикалутамид) — он блокирует рецепторы и нейтрализует эффект транзиторного подъёма тестостерона.

Вводятся в виде инъекций (подкожно или внутримышечно) раз в 1, 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от формы препарата.

3.2. Антагонисты ГнРГ

Антагонисты ГнРГ (дегареликс, релулиголикс) — конкурентно блокируют ГнРГ-рецепторы гипофиза, не вызывая их стимуляции. Тестостерон падает быстрее (в течение нескольких дней) и без эффекта «вспышки».³

Релулиголикс — пероральный антагонист ГнРГ (капсулы), принимаемый один раз в сутки. Исследование HERO показало: релулиголикс снижал тестостерон быстрее и стабильнее, чем лейпрорелин, и ассоциировался с меньшим числом серьёзных кардиоваскулярных событий. Особенно актуален для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Инъекционный дегареликс вводится подкожно в живот ежемесячно.

3.3. Хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия)

Удаление обоих яичек обеспечивает немедленное и постоянное снижение тестостерона до кастрационного уровня. Без последующих инъекций и препаратов. Применяется у пациентов:

• Кому критически важна немедленная кастрация (угроза компрессии спинного мозга метастазами);
• С низкой приверженностью к регулярным инъекциям;
• Из экономических соображений.²

Эффект необратим. Современная техника позволяет провести операцию субкапсулярно (с сохранением оболочки яичка) — это менее выраженный косметический дефект.

3.4. Антиандрогены первого поколения

Антиандрогены (бикалутамид, флутамид, нилутамид) блокируют андрогеновый рецептор (АР) — они не снижают выработку тестостерона, но не дают ему действовать на клетки рака.

При монотерапии антиандрогенами тестостерон в крови нормальный или даже повышен (сохраняется либидо и потенция), но рецептор недоступен. Применяются:

• Совместно с агонистами ГнРГ для нейтрализации «вспышки»;
• При нежелательности полной кастрации (сохранение сексуальной функции) — у пациентов с локализованным высоким риском как монотерапия, хотя уступает кастрации по эффективности.

Часть 4. Андрогены нового поколения

4.1. Почему появились препараты нового поколения

Стандартная АДТ (агонисты/антагонисты ГнРГ) снижает тестостерон, но не устраняет оставшуюся андрогенную сигнализацию полностью. Причины:

• Надпочечниковые андрогены продолжают циркулировать;
• Опухолевые клетки сами начинают синтезировать андрогены внутриклеточно;
• Андрогеновый рецептор амплифицируется (становится более чувствительным) или мутирует.⁴

Препараты нового поколения воздействуют на несколько уровней этой резистентности одновременно.

4.2. Энзалутамид, дарозалутамид, апалутамид

Ингибиторы андрогенового рецептора нового поколения (ИАРНП) — значительно более мощные блокаторы АР по сравнению с бикалутамидом:

• Энзалутамид (Кстанди) — блокирует АР, препятствует его транслокации в ядро и связыванию с ДНК. Применяется при метастатическом кастрационно-резистентном (МКРРП) и гормоночувствительном (мГЧРП) раке простаты;
• Апалутамид (Эрлеада) — применяется при нерасапространённом кастрационно-резистентном раке (нКРРП) и мГЧРП;⁴
• Дарозалутамид (Нубека) — применяется при нКРРП и мГЧРП.

В нескольких крупных исследованиях (ARCHES, ENZAMET, TITAN, ARAMIS, ARASENS) добавление ИАРНП к стандартной АДТ достоверно увеличивало общую выживаемость и время до прогрессирования при метастатическом гормоночувствительном раке простаты — что изменило стандарт первой линии лечения.

4.3. Абиратерон

Абиратерон ацетат (Зитига) — ингибитор CYP17A1, фермента, необходимого для синтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и самих клетках опухоли. Принимается в форме таблеток вместе с преднизолоном (для предотвращения минералокортикоидного избытка).⁴

Ключевые исследования: COU-AA-302 и COU-AA-301 показали достоверное увеличение выживаемости у пациентов с МКРРП. LATITUDE и STAMPEDE — при метастатическом гормоночувствительном раке.

Часть 5. Показания к АДТ: при каких ситуациях применяется

5.1. Метастатический рак простаты (стадия IV)

АДТ — основа лечения метастатического рака простаты. Стандарт сегодня: АДТ + ИАРНП (энзалутамид, апалутамид или дарозалутамид) или АДТ + абиратерон или АДТ + доцетаксел в зависимости от клинической ситуации.⁵

5.2. Местно-распространённый рак (стадия III)

При лучевой терапии высокого и очень высокого риска — неоадъювантная (до) и адъювантная (после) АДТ длительностью 18–36 месяцев значительно улучшает результаты лучевой терапии. АДТ уменьшает объём опухоли перед облучением и уничтожает микрометастазы.

5.3. Биохимический рецидив после радикального лечения

Биохимический рецидив (БХР) — нарастание ПСА после радикального лечения (операция или лучевая терапия). АДТ применяется у пациентов с высоким риском системного прогрессирования или при невозможности спасительной лучевой терапии.

5.4. Паллиативная АДТ

При симптоматическом метастатическом раке (боли, обструкция) АДТ облегчает симптомы, снижает ПСА и уменьшает размер метастазов — хотя не излечивает болезнь.²

5.5. Интермиттирующая АДТ

Интермиттирующая АДТ — чередование периодов активной терапии и «лекарственных каникул». Применяется при незначительном, стабильном метастатическом процессе. Преимущества:

• Частичное восстановление тестостерона в периоды «каникул» → улучшение качества жизни (либидо, потенция, настроение);
• Возможное замедление формирования кастрационной резистентности;
• Снижение частоты нежелательных эффектов АДТ.

По данным исследований, интермиттирующая АДТ при минимальном метастатическом процессе не уступает по выживаемости непрерывной, но значительно лучше по качеству жизни.⁵

Часть 6. Побочные эффекты АДТ и их коррекция

6.1. Сексуальная функция

Снижение тестостерона до кастрационного уровня неизбежно влечёт:

• Эректильную дисфункцию — у большинства пациентов;
• Снижение или полное отсутствие либидо;
• Уменьшение размера полового члена и яичек при длительной терапии.

Коррекция: откровенный разговор с пациентом и партнёром до начала терапии; ингибиторы ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил) в малых дозах могут частично сохранять эректильную функцию; психологическая поддержка.

6.2. Приливы

Горячие приливы (вазомоторные симптомы) — как при женской менопаузе — возникают у 50–80% мужчин на АДТ. Это нейровегетативная реакция на дефицит тестостерона.⁶

Коррекция: акупунктура (умеренная доказательная база), антидепрессанты (венлафаксин, сертралин), габапентин, бета-аланин. Прогестины (мегестрол) эффективны, но применяются с осторожностью из-за онкологических рисков.

6.3. Остеопороз и риск переломов

Тестостерон обеспечивает поддержание минеральной плотности костей (МПК). При его дефиците МПК снижается, риск переломов возрастает на 20–30% уже через 1–2 года АДТ.⁶

Коррекция:

• Денситометрия (DEXA) до начала АДТ и каждые 1–2 года;
• Кальций (1000–1200 мг/сут) + витамин D3 (800–1000 МЕ/сут) всем пациентам на АДТ;
• При установленном остеопорозе (T-score ниже −2,5) или высоком риске переломов — деносумаб 60 мг подкожно раз в 6 месяцев или золедроновая кислота раз в год.

6.4. Метаболический синдром

АДТ вызывает целый спектр метаболических нарушений:

• Увеличение жировой массы и снижение мышечной массы (саркопения);
• Инсулинорезистентность и повышение уровня глюкозы;
• Дислипидемия;⁶
• Повышение риска сахарного диабета 2 типа на 40–50%.

Коррекция: регулярные силовые и аэробные тренировки (снижают выраженность саркопении и инсулинорезистентности); диета с ограничением углеводов; контроль глюкозы, липидов, АД.

6.5. Сердечно-сосудистый риск

Дискуссионный, но важный вопрос. Данные свидетельствуют о повышении риска сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт, сердечная недостаточность) на фоне длительной АДТ — особенно у пациентов с уже имеющимися ССЗ.⁶

Механизм: метаболический синдром, дислипидемия, нарушение чувствительности к инсулину, провоспалительные изменения.

Коррекция: обязательное сотрудничество с кардиологом у пациентов с ССЗ; контроль АД, липидов, глюкозы; физическая активность. При возможности у пациентов с высоким кардиориском — предпочтение антагонистам ГнРГ (особенно релулиголиксу) перед агонистами.

6.6. Когнитивные нарушения и психологические эффекты

При длительной АДТ часть пациентов отмечает:

• Снижение концентрации и памяти;
• Депрессию и эмоциональную лабильность;⁶
• Усталость.

Коррекция: регулярная физическая активность (доказанный нейропротективный эффект); когнитивные тренировки; при депрессии — консультация психиатра/психолога.

6.7. Гинекомастия

Увеличение молочных желёз — за счёт конверсии тестостерона в эстрадиол. Чаще встречается при монотерапии антиандрогенами (бикалутамид), реже — при кастрационной терапии. Профилактика — профилактическое облучение молочных желёз или тамоксифен (умеренная доказательная база).

Часть 7. Кастрационная резистентность: когда АДТ перестаёт работать

7.1. Что такое кастрационно-резистентный рак простаты (КРРП)

Примерно через 18–36 месяцев стандартной АДТ рак простаты у большинства пациентов с метастатическим заболеванием становится кастрационно-резистентным: ПСА начинает нарастать, несмотря на кастрационный уровень тестостерона (<0,5 нмоль/л).⁴

7.2. Механизмы резистентности

• Амплификация АР — опухоль производит избыточное количество андрогеновых рецепторов, которые реагируют даже на минимальные количества тестостерона;
• Мутации АР — изменённый рецептор активируется не только андрогенами, но и другими стероидами (прогестерон, кортизол) и даже антиандрогенами (парадокс бикалутамида);
• Сплайс-варианты АР (особенно AR-V7) — укороченные формы рецептора, не требующие лиганда для активации;
• Внутриопухолевый стероидогенез — клетки опухоли сами синтезируют андрогены из холестерина и надпочечниковых предшественников;⁴
• Нейроэндокринная дифференцировка — часть клеток утрачивает АР и переключается на андроген-независимые пути выживания.

7.3. Лечение КРРП

При развитии КРРП тактика зависит от наличия метастазов и предшествующей терапии:

• Нерасапространённый КРРП (нКРРП) — нет видимых метастазов, но ПСА быстро нарастает. Стандарт: АДТ + апалутамид, дарозалутамид или энзалутамид;
• Метастатический КРРП без предшествующей химиотерапии — АДТ + абиратерон или энзалутамид;⁵
• Метастатический КРРП после доцетаксела — кабазитаксел, абиратерон, энзалутамид, PARP-ингибиторы при мутациях BRCA;
• PSMA-позитивный метастатический КРРП (подтверждён PSMA-ПЭТ) — лютеций-177-PSMA (таргетная радионуклидная терапия, исследование VISION).

Часть 8. Новые стратегии: тройная комбинация

8.1. Что изменило исследование ARASENS

Исследование ARASENS (2022, NEJM) включало пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком простаты и тестировало тройную комбинацию:

• АДТ + доцетаксел + дарозалутамид

Результат: тройная комбинация снижала риск смерти на 32% по сравнению с АДТ + доцетаксел (двойная комбинация). Аналогичные данные получены в исследовании PEACE-1 (абиратерон добавлен к АДТ + доцетаксел).

Это привело к появлению новых стандартов: у пациентов с высоким объёмом метастатического поражения и хорошим функциональным статусом тройная терапия становится предпочтительной.⁵

Часть 9. Мониторинг пациентов на АДТ

9.1. Что контролировать и как часто

• ПСА — каждые 3–6 месяцев. Нарастание ПСА при кастрационном уровне тестостерона — сигнал развития КРРП;
• Тестостерон — подтверждение достижения кастрационного уровня (<0,5 нмоль/л) через 3 месяца после начала АДТ;²
• Денситометрия (DEXA) — исходно, затем каждые 1–2 года;
• Глюкоза, HbA1c, липидный профиль — исходно и каждые 6–12 месяцев;
• АД, ЭКГ — при сердечно-сосудистом риске;
• Сцинтиграфия костей и КТ/PSMA-ПЭТ — при симптомах или нарастании ПСА.

Часть 10. Алгоритм для пациента на АДТ

Часть 11. Когда немедленно обращаться за помощью

Сводная таблица: препараты АДТ при раке простаты

Таблица 1. Сравнительная характеристика основных методов андроген-депривационной терапии

Примечание: АР — андрогеновый рецептор; ЛГ — лютеинизирующий гормон; мГЧРП — метастатический гормоночувствительный РПЖ; нКРРП — нераспространённый кастрационно-резистентный РПЖ; МКРРП — метастатический кастрационно-резистентный РПЖ; ИАРНП — ингибиторы андрогенового рецептора нового поколения.³

Заключение

Андроген-депривационная терапия — краеугольный камень лечения рака предстательной железы уже более 80 лет. Принцип прост: убрать «топливо» — лишить опухоль тестостерона. Но реализация этого принципа за десятилетия превратилась в сложную многоуровневую систему.

От хирургической кастрации — к агонистам ГнРГ без операции. От монотерапии — к комбинации с ингибиторами андрогенового рецептора нового поколения (энзалутамид, апалутамид, дарозалутамид) и абиратероном. От АДТ + химиотерапия к тройным комбинациям, достоверно улучшающим выживаемость при метастатическом раке простаты.

Кастрационная резистентность — неизбежный этап для большинства пациентов с метастатическим раком. Но сегодня для неё тоже есть лечение: PARP-ингибиторы при мутациях BRCA, лютеций-177-PSMA при PSMA-позитивном раке, иммунотерапия при MSI-высоком раке.

Побочные эффекты АДТ — не «неизбежная плата», а управляемые последствия, требующие активного мониторинга и коррекции: физическая нагрузка, кальций, витамин D, денситометрия, кардиологическое наблюдение и психологическая поддержка. Пациент, знающий о своих побочных эффектах и активно управляющий ими, переносит АДТ значительно лучше.

Источники

1. Karantanos T. et al. Understanding the mechanisms of androgen deprivation resistance in prostate cancer at the molecular level. European Urology. 2013;63(3):470–479.
2. Cornford P. et al. EAU-EANM-ESTRO-ESUR-ISUP-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology, 2024.
3. Mottet N. et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology, 2023.
4. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: I. Effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of prostate. Cancer Research. 1941;1:293–297.
5. Smith M.R. et al. Darolutamide and Survival in Metastatic, Hormone-Sensitive Prostate Cancer (ARASENS). New England Journal of Medicine. 2022;386(12):1132–1142.
6. Nguyen P.L. et al. Adverse effects of androgen deprivation therapy and strategies to mitigate them. European Urology. 2015;67(5):825–836.
7. Shore N.D. et al. Oral relugolix for androgen-deprivation therapy in advanced prostate cancer (HERO trial). New England Journal of Medicine. 2020;382(23):2187–2196.
8. Ryan C.J. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy (COU-AA-302). New England Journal of Medicine. 2013;368(2):138–148.
9. Beer T.M. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy (PREVAIL). New England Journal of Medicine. 2014;371(5):424–433.
10. Российское общество онкоурологов. Клинические рекомендации: Рак предстательной железы. Москва: РООУ, 2023.
11. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Рак предстательной железы. Москва: МЗ РФ, 2022.
12. Fizazi K. et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE). New England Journal of Medicine. 2017;377(4):352–360.
13. James N.D. et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy (STAMPEDE). New England Journal of Medicine. 2017;377(4):338–351.
14. Sartor O. et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (VISION). New England Journal of Medicine. 2021;385(12):1091–1103.
15. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Cancer Today: Prostate Cancer. Geneva: WHO, 2022.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*