Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о состоянии, с которым рано или поздно сталкивается значительная часть мужчин с распространённым раком предстательной железы: кастрационно-резистентный рак простаты. «Муж годами получал гормональную терапию, и вот анализы ухудшились — врач говорит «опухоль стала гормонорезистентной». Что теперь делать?», «мне объяснили, что обычная гормонотерапия больше не работает — но ведь есть же новые препараты?», «что такое КРРП и какие есть варианты лечения?», «это смертный приговор или с этим можно жить?» — такие вопросы задают пациенты и их близкие, столкнувшись с этим диагнозом. Кастрационно-резистентный рак простаты — не конец пути. Это переход к новому этапу лечения, при котором сегодня существует целый арсенал эффективных методов.

Мы разберём, что такое кастрационно-резистентный рак простаты и почему он возникает. Объясним, как устроена гормональная ось рака простаты и почему опухоль «учится» её обходить. Расскажем о современных методах лечения — от новых антиандрогенов до химиотерапии, таргетных препаратов и иммунотерапии. Поговорим о качестве жизни и о том, как следить за эффективностью лечения. И дадим практические ориентиры: какие вопросы задать онкоурологу на ключевых этапах.

В конце, по традиции, приведём краткое резюме по каждому разделу статьи — чтобы вы смогли быстро освежить основные моменты.

Часть 1. Гормональная зависимость рака простаты: основы

1.1. Почему рак простаты зависит от андрогенов

Клетки рака предстательной железы в большинстве случаев сохраняют чувствительность к мужским половым гормонам — андрогенам, прежде всего тестостерону и его производному дигидротестостерону (ДГТ). Андрогены связываются с рецептором андрогенов (РА) в опухолевых клетках → активируют гены роста и пролиферации → опухоль растёт.¹

Именно эта зависимость стала основой гормональной терапии рака простаты, разработанной ещё в 1940-х годах лауреатом Нобелевской премии Чарльзом Хаггинсом. Депривация андрогенов (снижение уровня тестостерона) останавливает рост большинства опухолей простаты — на месяцы и годы.

1.2. Методы андрогенной депривации

Снижение уровня тестостерона достигается:¹

• Хирургическая кастрация (двусторонняя орхиэктомия) — удаление яичек; быстрое снижение тестостерона; необратима.
• Медикаментозная кастрация — агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ЛГРГ): лейпрорелин, гозерелин, дегареликс. Снижают тестостерон до «кастрационного» уровня (менее 50 нг/дл). Обратима при отмене.
• Нестероидные антиандрогены (бикалутамид) — блокируют рецептор андрогенов, но не снижают тестостерон в крови; применяются в комбинации.

Часть 2. Что такое кастрационная резистентность

2.1. Определение

Кастрационно-резистентный рак простаты (КРРП) — это прогрессирование рака предстательной железы на фоне кастрационного уровня тестостерона в крови (менее 50 нг/дл). Опухоль продолжает расти, несмотря на то что уровень тестостерона снижен до минимума.²

Критерии прогрессирования (достаточно одного):

• Биохимический рецидив — рост ПСА: три последовательных подъёма ПСА с интервалом не менее 1 недели, с уровнем более 2 нг/мл выше надира (минимального достигнутого значения).
• Рентгенологическое прогрессирование — появление новых метастазов или увеличение существующих по данным КТ или сцинтиграфии костей.
• Клиническое прогрессирование — нарастание симптомов.

2.2. Почему возникает резистентность

Механизмы кастрационной резистентности разнообразны и нередко сосуществуют в одной опухоли:²

• Амплификация рецептора андрогенов — опухолевые клетки увеличивают количество рецепторов, становясь чувствительными даже к следовым количествам андрогенов.
• Мутации рецептора андрогенов — изменённый рецептор активируется не только андрогенами, но и другими гормонами (в том числе женскими) или даже антиандрогенами (феномен «антиандрогенной отмены»).
• Сплайсинговые варианты рецептора андрогенов (прежде всего вариант AR-V7) — рецептор становится конститутивно активным, то есть работает без лиганда вообще.
• Внутриопухолевый синтез андрогенов — опухолевые клетки начинают самостоятельно синтезировать андрогены из холестерина и других предшественников.
• Альтернативные пути активации — факторы роста, рецепторные тирозинкиназы, PI3K/AKT/mTOR — пути, независимые от андрогенов.

2.3. Когда развивается КРРП

Медиана времени до развития кастрационной резистентности при метастатическом раке простаты на стандартной андрогенной депривации составляет 18–24 месяца. У части пациентов с более агрессивными опухолями — быстрее; у части с более индолентным течением — значительно позже. КРРП может существовать в двух формах:

• Неметастатический КРРП (нм-КРРП) — рост ПСА при кастрационном уровне тестостерона, но без видимых метастазов на стандартной визуализации.
• Метастатический КРРП (м-КРРП) — прогрессирование с метастазами (кости, лимфатические узлы, висцеральные органы).²

Часть 3. Современное лечение КРРП: новые антиандрогены

3.1. Энзалутамид

Энзалутамид — мощный нестероидный антиандроген нового поколения, блокирующий рецептор андрогенов значительно эффективнее, чем бикалутамид. Три механизма действия одновременно: блокада связывания андрогена с рецептором, блокада ядерной транслокации рецептора и блокада транскрипции генов-мишеней.³

Доказательная база: исследования AFFIRM и PREVAIL продемонстрировали значимое улучшение общей выживаемости при м-КРРП — как после, так и до химиотерапии. SPARTAN — снижение риска отдалённого метастазирования при нм-КРРП на 71%.

Показания: нм-КРРП и м-КРРП — до и после химиотерапии. Принимается в таблетках, ежедневно.

3.2. Апалутамид

Апалутамид — структурный аналог энзалутамида с аналогичным механизмом. Исследование SPARTAN при нм-КРРП показало увеличение метастаз-свободной выживаемости на 24 месяца по сравнению с плацебо.³

Особенность: метаболизируется по другому пути, что может быть важно при сочетании с другими препаратами.

3.3. Даролутамид

Даролутамид — антиандроген нового поколения с уникальной химической структурой. Принципиальное преимущество перед энзалутамидом и апалутамидом: минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер → значительно меньший риск нейротоксических побочных эффектов (судороги, когнитивные нарушения). Это особенно важно для пожилых пациентов и тех, кто получает другие препараты, снижающие судорожный порог.³

Исследование ARAMIS при нм-КРРП: метастаз-свободная выживаемость увеличилась на 22 месяца. Исследование ARASENS при метастатическом гормоночувствительном раке простаты: значимое снижение смертности при добавлении даролутамида к стандартному лечению.

3.4. Абиратерон

Абиратерон — ингибитор фермента CYP17A1, участвующего в синтезе андрогенов в надпочечниках и в самих опухолевых клетках. Блокируя этот фермент, абиратерон устраняет источник «внутриопухолевых» андрогенов, которые сохраняются даже при кастрационном уровне тестостерона в крови.³

Необходимое условие: принимается обязательно в сочетании с преднизолоном (5 мг 2 раза в сутки), потому что блокада CYP17A1 нарушает синтез кортизола → риск надпочечниковой недостаточности без коррекции. Принимается натощак.

Доказательная база: исследования COU-AA-302 и COU-AA-301 — значимое увеличение выживаемости при м-КРРП до и после химиотерапии. Сегодня абиратерон применяется также при метастатическом гормоночувствительном раке простаты (до резистентности).

Часть 4. Химиотерапия при КРРП

4.1. Доцетаксел: первая линия химиотерапии

Доцетаксел был первым препаратом, продемонстрировавшим улучшение выживаемости при КРРП в крупных рандомизированных исследованиях (TAX 327, 2004). С этого момента отношение к раку простаты изменилось: из «не отвечающего на химиотерапию» он перешёл в разряд потенциально чувствительных.⁴

Режим: 75 мг/м² внутривенно каждые 3 недели, обычно 6–10 циклов, с ежедневным приёмом кортикостероидов.

Основные побочные эффекты: нейтропения (снижение числа нейтрофилов, риск инфекций), алопеция, нейропатия (онемение, жжение в руках и ногах), задержка жидкости, утомляемость.

4.2. Кабазитаксел: вторая линия

Кабазитаксел — таксан второго поколения, созданный специально для преодоления резистентности к доцетакселу. Применяется при прогрессировании на фоне или после доцетаксела.⁴

Доказательная база: исследование TROPIC (2010) — значимое улучшение выживаемости по сравнению с митоксантроном. CARD (2019) — кабазитаксел превосходит смену гормонального препарата (энзалутамид или абиратерон) при прогрессировании после одного из них.

4.3. Как выбирают между химиотерапией и новыми гормональными препаратами

При м-КРРП уролог-онколог принимает во внимание:⁴

• Предшествующее лечение на предыдущих стадиях — применялся ли уже доцетаксел или абиратерон/энзалутамид при гормоночувствительном раке.
• Мутационный статус опухоли — наличие BRCA2 может определять предпочтение PARP-ингибиторов.
• Наличие висцеральных метастазов — как правило, более агрессивное течение.
• Общее состояние здоровья пациента (статус по ECOG) — переносимость химиотерапии.

Часть 5. Таргетная терапия: PARP-ингибиторы

5.1. Мутации ДНК-репарации и рак простаты

Примерно у 20–25% пациентов с м-КРРП выявляются мутации в генах гомологичной рекомбинации ДНК — прежде всего BRCA2 (наиболее часто), BRCA1, ATM, CDK12. Эти мутации нарушают способность опухолевых клеток восстанавливать повреждения ДНК — что делает их уязвимыми для особого класса препаратов.⁵

5.2. Олапариб и рукапариб

PARP-ингибиторы — олапариб и рукапариб — блокируют фермент PARP, участвующий в альтернативном пути восстановления ДНК. В клетках с нормальными BRCA-генами это компенсируется. В клетках с мутированными BRCA — оба пути оказываются заблокированы → синтетическая летальность → гибель клетки.⁵

Доказательная база: исследование PROfound (олапариб) — у пациентов с м-КРРП и мутациями в генах гомологичной рекомбинации олапариб значимо превосходит гормональный препарат по выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.

Практическое следствие: всем пациентам с м-КРРП рекомендуется молекулярно-генетическое тестирование (жидкостная биопсия или биопсия ткани) на мутации BRCA2, BRCA1, ATM и другие гены гомологичной рекомбинации. Это — стандарт современной онкоурологии, изменяющий выбор лечения.

5.3. Комбинированные подходы

Сочетание PARP-ингибиторов с антиандрогенами нового поколения активно изучается. Исследования PROpel (олапариб + абиратерон) и MAGNITUDE (нирапариб + абиратерон) показали улучшение результатов, особенно при мутациях BRCA2. Комбинированная терапия постепенно входит в клиническую практику в специализированных центрах.

Часть 6. Радиолигандная терапия: радий-223 и лютеций-ПСМА

6.1. Радий-223 при костных метастазах

Радий-223 дихлорид — радиофармацевтический препарат, имитирующий кальций. После внутривенного введения он накапливается в местах активного костного метаболизма — то есть в костных метастазах. Излучаемые альфа-частицы имеют короткий пробег (менее 100 мкм) → высокодозное облучение непосредственно в метастазе → гибель опухолевых клеток при минимальном повреждении окружающих тканей.⁵

Доказательная база: исследование ALSYMPCA — значимое улучшение общей выживаемости при м-КРРП с симптомными костными метастазами и без висцеральных метастазов. Снижение скелетных событий (патологические переломы, компрессия спинного мозга).

Показание: м-КРРП с симптомными или множественными костными метастазами, без висцеральных метастазов.

6.2. Лютеций-ПСМА: революция в лечении

Лютеций-177-ПСМА-617 — принципиально новый подход, основанный на ПСМА (простат-специфический мембранный антиген) — белке, гиперэкспрессированном на поверхности опухолевых клеток рака простаты. Лиганд ПСМА доставляет лютеций-177 непосредственно к опухолевым клеткам → бета-излучение → их гибель.⁵

Доказательная база: исследование VISION (2021) — добавление Lu-177-ПСМА к стандартной терапии при м-КРРП снизило смертность на 38% и значимо улучшило выживаемость без прогрессирования. Это стало настоящим прорывом — и изменило стандарты лечения.

Условие: обязательное ПСМА-ПЭТ/КТ для подтверждения экспрессии ПСМА опухолью — не все клетки рака простаты её сохраняют. При недостаточной экспрессии терапия неэффективна.

Доступность в России: лечение лютеций-ПСМА постепенно внедряется в крупных онкологических центрах. Уточните в вашем онкологическом учреждении.

Часть 7. Иммунотерапия при КРРП

7.1. Пембролизумаб и ингибиторы контрольных точек

Ингибиторы контрольных точек иммунитета (анти-PD-1, анти-PD-L1) показали значительные успехи при ряде онкологических заболеваний, однако рак простаты в целом иммунологически «холоден» — то есть менее иммуногенен. Тем не менее:⁵

• Пембролизумаб одобрен для лечения солидных опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью (МСН-В) независимо от гистологии. Около 3–5% раков простаты имеют МСН-В — именно в этой подгруппе иммунотерапия может быть эффективна.
• Сочетание ингибиторов контрольных точек с PARP-ингибиторами или лютеций-ПСМА — предмет активных клинических исследований.

7.2. Сипулейцел-Т

Клеточная иммунная вакцина сипулейцел-Т — первая одобренная (FDA, 2010) иммунотерапия при м-КРРП. Технология: клетки иммунной системы пациента (дендритные клетки) извлекаются, активируются против специфического антигена рака простаты (PAP) и вводятся обратно. Показала увеличение выживаемости на 4 месяца при м-КРРП. Доступна преимущественно в США; в России применяется ограниченно.

Часть 8. Лечение костных осложнений

8.1. Костные метастазы: главная угроза качеству жизни

Кости — наиболее частая локализация метастазов при раке простаты. Костные метастазы вызывают боль, патологические переломы и компрессию спинного мозга — скелетные осложнения, значительно ухудшающие качество жизни. Их профилактика является самостоятельной задачей лечения КРРП.⁴

8.2. Бисфосфонаты и деносумаб

• Золедроновая кислота (бисфосфонат) — снижает активность остеокластов → замедляет деструкцию кости в метастазах → снижает частоту скелетных осложнений. Вводится внутривенно каждые 4 недели; обязателен контроль функции почек.
• Деносумаб — моноклональное антитело к RANK-лиганду; мощнее золедроновой кислоты в предотвращении скелетных событий; подкожно ежемесячно. Риск остеонекроза челюсти — важное осложнение обоих препаратов; обязателен стоматологический осмотр перед началом.⁴

8.3. Лучевая терапия на симптомные метастазы

Паллиативная лучевая терапия на болезненные костные метастазы — высокоэффективный метод обезболивания. Стереотаксическая лучевая терапия (СТЛТ/СБРТ) позволяет подвести высокую дозу к единичным метастазам при минимальном облучении окружающих тканей.

Часть 9. Молекулярное профилирование: персонализация лечения

9.1. Почему молекулярное тестирование важно при КРРП

КРРП — гетерогенное заболевание. Одна и та же клиническая картина может скрывать принципиально разные молекулярные подтипы, требующие разного лечения. Молекулярное профилирование позволяет:⁵

• Выявить мутации BRCA2/1, ATM и других генов → обосновать применение PARP-ингибиторов.
• Оценить микросателлитную нестабильность (МСН-В) → обосновать иммунотерапию.
• Выявить вариант AR-V7 рецептора андрогенов → предсказать неэффективность энзалутамида и абиратерона, перейти к химиотерапии.
• Оценить ПСМА-экспрессию (ПЭТ/КТ) → отобрать кандидатов для лютеций-ПСМА терапии.

9.2. Жидкостная биопсия

Жидкостная биопсия — анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) из крови — позволяет неинвазивно получить молекулярный «портрет» опухоли. Преимущество перед тканевой биопсией: отражает гетерогенность опухоли в целом, а не одного участка. Доступна в специализированных онкологических центрах и быстро входит в стандарты диагностики.⁵

Часть 10. Качество жизни при КРРП

10.1. Главные проблемы

Пациенты с КРРП сталкиваются с несколькими специфическими проблемами качества жизни:⁴

• Хроническая боль — преимущественно костная; требует адекватного обезболивания (НПВП, опиоиды при необходимости, паллиативная лучевая терапия, радий-223).
• Усталость — один из наиболее распространённых и нарушающих качество жизни симптомов; связана с анемией, андрогенной депривацией, химиотерапией.
• Эректильная дисфункция — практически универсальна на фоне кастрационного уровня тестостерона.
• Когнитивные нарушения — «химический туман»; нарастают на фоне химиотерапии.
• Психологический стресс — онкологическая тревога, депрессия.

10.2. Поддерживающая терапия

• Адекватное обезболивание — обязательный стандарт, а не опция.
• Лечение анемии — эритропоэтины или трансфузии при значимой анемии на фоне химиотерапии.
• Физическая активность — умеренные аэробные нагрузки снижают усталость, улучшают настроение и сохраняют мышечную массу при длительной андрогенной депривации.
• Психологическая поддержка — онкопсихолог, группы поддержки.
• Нутритивная поддержка — при снижении аппетита и веса на фоне лечения.⁴

Часть 11. Мифы о КРРП

Часть 12. Сводная таблица: методы лечения КРРП

Таблица 1. Основные методы лечения кастрационно-резистентного рака простаты: механизм, показания, ключевые данные

Часть 13. Когда нужна срочная помощь

Часть 14. Пошаговый план для пациента с КРРП

Заключение

Кастрационно-резистентный рак простаты — серьёзный, но не тупиковый диагноз. За последние 15 лет арсенал методов лечения КРРП расширился радикально: новые антиандрогены, таргетная терапия PARP-ингибиторами, радиолигандная терапия лютеций-ПСМА, совершенствование химиотерапии и лечения костных осложнений. Молекулярное профилирование опухоли превратило КРРП из единственного диагноза в десятки молекулярных подтипов, каждый из которых требует своего подхода.

Три ключевых принципа: андрогенная депривация продолжается при КРРП на всех последующих линиях терапии — это не «пройденный этап»; молекулярно-генетическое тестирование при КРРП — обязательный стандарт, открывающий доступ к PARP-ингибиторам, иммунотерапии и лютеций-ПСМА; роль боли и качества жизни при КРРП не менее важна, чем онкологические показатели — адекватное обезболивание и поддерживающая терапия являются частью лечебного стандарта.

Финальный ориентир: при развитии КРРП — это сигнал к немедленной консультации с онкоурологом в специализированном центре, имеющем доступ к молекулярному тестированию, ПСМА-ПЭТ и современным линиям терапии. Именно там принимаются решения, меняющие прогноз.

---

Источники

1. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer: I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Research. 1941; 1(4): 293–297. Также: Клинические рекомендации «Рак предстательной железы». Российское общество онкоурологов (РООУ) / Минздрав РФ, 2023.
2. Scher H.I., et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy (AFFIRM). New England Journal of Medicine. 2012; 367(13): 1187–1197. Также: Алексеев Б.Я. Кастрационно-резистентный рак предстательной железы. Онкоурология. 2023; (2): 8–22.
3. Ryan C.J., et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy (COU-AA-302). New England Journal of Medicine. 2013; 368(2): 138–148. Также: Нюшко К.М. Новые антиандрогены при КРРП. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022.
4. Petrylak D.P., et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer (TAX327). New England Journal of Medicine. 2004; 351(15): 1513–1520. Также: Клинические рекомендации «Химиотерапия кастрационно-резистентного РПЖ». Минздрав РФ, 2023.
5. de Bono J., et al. Olaparib for metastatic castration-resistant prostate cancer (PROfound). New England Journal of Medicine. 2020; 382(22): 2091–2102. Также: Российское общество онкоурологов (РООУ). Методические рекомендации по лечению КРРП. М., 2023.
6. Sartor O., et al. Lutetium-177-PSMA-617 for metastatic castration-resistant prostate cancer (VISION). New England Journal of Medicine. 2021; 385(12): 1091–1103.
7. Parker C., et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer (ALSYMPCA). New England Journal of Medicine. 2013; 369(3): 213–223.
8. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии. М.: Медицина, 2020.
9. Министерство здравоохранения РФ. Национальные рекомендации по лечению распространённого рака простаты. М., 2023.
10. Горелов А.И. Рак предстательной железы: современные методы лечения. СПб.: СпецЛит, 2022.
11. NICE Guideline NG131. Prostate cancer: diagnosis and management. nice.org.uk, 2023.
12. Smith M.R., et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer (SPARTAN). New England Journal of Medicine. 2018; 378(15): 1408–1418.
13. Fizazi K., et al. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer (ARAMIS). New England Journal of Medicine. 2019; 380(13): 1235–1246.
14. Тюзиков И.А. Распространённый рак предстательной железы. СПб.: СпецЛит, 2022.
15. American Urological Association / American Society of Clinical Oncology. Guideline on Castration-Resistant Prostate Cancer. auanet.org, 2023.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*