Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о препаратах, которые совершили настоящую революцию в лечении эректильной дисфункции и не только: об ингибиторах фосфодиэстеразы 5-го типа — силденафиле, тадалафиле, варденафиле и аванафиле. Именно с появлением в 1998 году «Виагры» (силденафила) урология получила первый эффективный таблетированный препарат для лечения нарушений эрекции. С тех пор ингибиторы ФДЭ-5 применяются не только при эректильной дисфункции, но и при лёгочной артериальной гипертензии, симптомах аденомы простаты и болезни Рейно.

Мы разберём механизм действия этих препаратов с нуля — от молекулярной биохимии до клинического эффекта, объясним принципиальные различия между препаратами класса, расскажем о правильном применении и о ситуациях, когда ингибиторы ФДЭ-5 смертельно опасны. Объясним все термины простыми словами. В конце по традиции — краткое резюме главного.

Часть 1. История открытия и область применения

1.1. Случайное открытие

История силденафила — один из самых известных примеров «нежелательного» побочного эффекта, ставшего основным. В конце 1980-х годов компания Pfizer разрабатывала силденафила цитрат как препарат для лечения стенокардии и артериальной гипертензии — через механизм расширения сосудов. Клинические испытания показали: для лечения сердца эффект слабоват. Но мужчины-добровольцы неожиданно сообщали о заметном улучшении эрекции.

В 1998 году FDA одобрило силденафил под торговым названием «Виагра» для лечения эректильной дисфункции. Это был первый таблетированный препарат для данного показания и один из самых быстропродаваемых в истории фармакологии.¹

1.2. Четыре препарата класса

Сегодня в мире зарегистрированы четыре ингибитора ФДЭ-5:

• Силденафил (Виагра, дженерики: Камагра, Ниагара и др.) — первый в классе, принимается по требованию;
• Тадалафил (Сиалис) — длительное действие до 36 часов, «уикенд-таблетка», применяется также ежедневно в малых дозах;
• Варденафил (Левитра) — схож с силденафилом, чуть более быстрое начало действия;
• Аванафил (Стендра) — наиболее быстрое начало действия (15–30 минут), меньше побочных эффектов.²

1.3. Область применения

Ингибиторы ФДЭ-5 применяются при:

• Эректильной дисфункции (ЭД) — основное показание для всех четырёх препаратов;
• Лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ) — силденафил (Ревацио) и тадалафил расширяют лёгочные сосуды, снижая давление в лёгочной артерии;
• Симптомах нижних мочевыводящих путей при ДГПЖ (аденоме простаты) — тадалафил в дозе 5 мг ежедневно;³
• Синдроме Рейно — применяется off-label;
• Высотной болезни — силденафил снижает лёгочную вазоконстрикцию при высотной гипоксии.

Часть 2. Физиология эрекции: с чего начинается всё

2.1. Нейрохимия эрекции

Чтобы понять, как работают ингибиторы ФДЭ-5, нужно понять нормальный механизм эрекции. Это многоступенчатый процесс:

1. Сексуальная стимуляция (психогенная или тактильная) активирует парасимпатические нервы тазового сплетения;
2. Нервные окончания в кавернозных телах полового члена выделяют оксид азота (NO);
3. NO активирует фермент гуанилатциклазу;
4. Гуанилатциклаза превращает ГТФ в цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат);¹
5. цГМФ расслабляет гладкую мускулатуру стенок артерий кавернозных тел;
6. Артерии расширяются → кровь заполняет кавернозные тела → давление нарастает → эрекция;
7. Одновременно сдавливаются вены (венооклюзивный механизм) — кровь не уходит.

Эрекция поддерживается, пока концентрация цГМФ высока.

2.2. Роль фосфодиэстеразы 5-го типа

Фосфодиэстераза 5-го типа (ФДЭ-5) — фермент, который разрушает цГМФ. Это «выключатель» эрекции: как только ФДЭ-5 расщепляет цГМФ — гладкие мышцы вновь сокращаются, кровоток уменьшается, эрекция прекращается.

При эректильной дисфункции эта система нарушена в каком-либо из звеньев: меньше NO, меньше цГМФ, быстрее разрушение цГМФ ФДЭ-5 — и эрекция либо не возникает, либо быстро прекращается.¹

Часть 3. Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5

3.1. Ингибирование ФДЭ-5 → накопление цГМФ

Механизм прост в описании: ингибиторы ФДЭ-5 связываются с ферментом ФДЭ-5 и блокируют его работу. ФДЭ-5 больше не разрушает цГМФ — его концентрация нарастает — гладкие мышцы дольше остаются расслабленными — кавернозные тела дольше наполнены кровью — эрекция поддерживается.

Принципиально важное следствие: ингибиторы ФДЭ-5 не вызывают эрекцию самостоятельно. Они лишь усиливают и продлевают эрекцию в ответ на сексуальную стимуляцию. Без стимуляции — нет NO, нет цГМФ, ингибировать нечего.²

3.2. Почему падает давление

ФДЭ-5 присутствует не только в кавернозных телах, но и в стенках системных артерий — хотя в меньшей концентрации. Поэтому ингибиторы ФДЭ-5 расслабляют и системные сосуды, вызывая умеренное снижение артериального давления (обычно на 5–10 мм рт. ст. систолического).

У большинства пациентов это снижение несущественно. Но при совместном приёме с нитратами эффект суммируется и может вызвать катастрофическое падение давления — об этом подробнее в разделе о противопоказаниях.

3.3. ФДЭ-5 в лёгких

В лёгочных сосудах ФДЭ-5 особенно активна. Именно поэтому ингибиторы ФДЭ-5 эффективны при лёгочной артериальной гипертензии: расширяя лёгочные сосуды, они снижают давление в лёгочной артерии и улучшают оксигенацию.³

Часть 4. Различия между препаратами: когда важен выбор

4.1. Скорость начала действия и продолжительность

Главные практические различия между ингибиторами ФДЭ-5 — время начала и длительность действия:²

• Силденафил: начало действия — 30–60 минут, продолжительность — 4–6 часов;
• Варденафил: начало — 25–60 минут, продолжительность — 4–6 часов;
• Тадалафил: начало — 30–120 минут, продолжительность — до 36 часов («уикенд-таблетка»);
• Аванафил: начало — 15–30 минут, продолжительность — 6 часов.

4.2. Влияние пищи и алкоголя

• Силденафил и варденафил: жирная пища замедляет всасывание и снижает максимальную концентрацию. Принимать натощак или через 1–2 часа после лёгкого приёма пищи;
• Тадалафил и аванафил: приём пищи не влияет на всасывание.²

Алкоголь: умеренное количество (1–2 единицы) допустимо. Большое количество алкоголя само по себе нарушает эрекцию и усиливает гипотензивный эффект.

4.3. Ежедневный режим тадалафила

Тадалафил в дозе 5 мг ежедневно — особый режим применения:

• Постоянная терапевтическая концентрация обеспечивает готовность к сексуальной активности в любое время без планирования;
• Улучшает симптомы ДГПЖ — единственный ингибитор ФДЭ-5, зарегистрированный по этому показанию;³
• Может применяться у пациентов с диабетической или нейрогенной ЭД, где препараты «по требованию» менее эффективны;
• Регулярная оксигенация кавернозных тел предотвращает их фиброз.

4.4. Избирательность к ФДЭ-5 и различия в побочных эффектах

ФДЭ присутствуют в организме в разных формах (ФДЭ-1 через ФДЭ-11). Различия в избирательности объясняют различия в побочных эффектах:

• Нарушения зрения (синеватый оттенок, временная нечёткость) — силденафил умеренно ингибирует ФДЭ-6 сетчатки. Тадалафил и аванафил практически не влияют на ФДЭ-6;²
• Боли в мышцах и спине — специфический побочный эффект тадалафила, связанный с ингибированием ФДЭ-11 в мышечной ткани. Нетипичен для силденафила.

Часть 5. Показания: кому назначают

5.1. Эректильная дисфункция

Эректильная дисфункция (ЭД) — неспособность достигать или поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительной сексуальной активности.

ЭД встречается у:⁴

• ~20% мужчин в возрасте 40–49 лет;
• ~30% мужчин в возрасте 50–59 лет;
• ~40% мужчин в возрасте 60–69 лет;
• Более 50% мужчин старше 70 лет.

Ингибиторы ФДЭ-5 эффективны при ЭД любого происхождения: сосудистой, нейрогенной, гормональной (при нормальном тестостероне) и психогенной. Первая линия лечения по рекомендациям EAU 2023.

5.2. ЭД как «окно» в сердечно-сосудистое здоровье

ЭД нередко является ранним признаком генерализованного атеросклероза. Сосуды полового члена тоньше коронарных и первыми реагируют на эндотелиальную дисфункцию.

По данным ряда исследований, ЭД предшествует инфаркту миокарда в среднем на 3–5 лет.⁴ Именно поэтому мужчина с ЭД, впервые обратившийся к урологу, должен также пройти кардиологическое обследование.

5.3. Симптомы ДГПЖ

Тадалафил 5 мг ежедневно одобрен для лечения симптомов нижних мочевыводящих путей при ДГПЖ. Механизм: ФДЭ-5 в гладкой мускулатуре простаты и мочевого пузыря — её ингибирование снижает тонус и уменьшает симптомы обструкции.³

5.4. Лёгочная артериальная гипертензия

При ЛАГ ингибиторы ФДЭ-5 применяются в дозах, значительно превышающих дозы для ЭД: силденафил — 20 мг три раза в сутки; тадалафил — 40 мг один раз в сутки. Снижают давление в лёгочной артерии, улучшают переносимость физической нагрузки.

Часть 6. Абсолютные противопоказания

6.1. Нитраты и доноры оксида азота — смертельная комбинация

Это самое важное противопоказание, требующее особого внимания.

Нитраты — препараты нитроглицерина, изосорбида мононитрата, изосорбида динитрата, применяемые при стенокардии — также работают через оксид азота и цГМФ. Их совместный приём с ингибиторами ФДЭ-5 вызывает суммирование гипотензивного эффекта, которое может привести к катастрофическому падению артериального давления — вплоть до потери сознания, инфаркта и смерти.⁵

Абсолютно противопоказаны совместно с ингибиторами ФДЭ-5 следующие препараты:

• Нитроглицерин (таблетки, спрей, пластыри, внутривенные формы);
• Изосорбида мононитрат (Оликард, Моночинкве, Эфокс);
• Изосорбида динитрат (Кардикет, Изодинит);
• Амилнитрит (попперсы) — рекреационное вещество;
• Молсидомин — также донор NO, то же взаимодействие.

Временны́е интервалы безопасности:

• После нитроглицерина короткого действия — ингибитор ФДЭ-5 не ранее чем через 24 часа;
• После нитратов длительного действия — не ранее чем через 24–48 часов;⁵
• После силденафила или варденафила — нитрат не ранее чем через 24 часа;
• После тадалафила — нитрат не ранее чем через 48 часов (длительный период полувыведения).

6.2. Тяжёлая сердечно-сосудистая патология

Сексуальная активность сама по себе является физической нагрузкой. Ингибиторы ФДЭ-5 противопоказаны при состояниях, при которых любая физическая нагрузка опасна:

• Нестабильная стенокардия;
• Инфаркт миокарда или инсульт в последние 6 месяцев;⁵
• Тяжёлая сердечная недостаточность (III–IV класс NYHA);
• Неконтролируемые нарушения ритма;
• Артериальная гипотония (систолическое давление ниже 90 мм рт. ст.);
• Тяжёлая неконтролируемая артериальная гипертензия (выше 170/110 мм рт. ст.).

6.3. Тяжёлая печёночная недостаточность и ряд других состояний

• Тяжёлая печёночная недостаточность — нарушен метаболизм через CYP3A4, накопление до токсических концентраций;
• Тяжёлая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин) — снижение дозы, применение с осторожностью;²
• После эпизода NAION (ишемическая нейропатия зрительного нерва) — повторный приём противопоказан.

Часть 7. Важные взаимодействия с другими препаратами

7.1. Альфа-адреноблокаторы: умеренный риск

Альфа-адреноблокаторы (тамсулозин, теразозин, доксазозин) — применяются при ДГПЖ — также снижают АД. Комбинация с ингибиторами ФДЭ-5 может вызвать ортостатическую гипотонию.

Правила безопасной комбинации:³

• Тамсулозин 0,4 мг — наиболее безопасный для комбинации (урологически-селективный);
• Начинать на стабильной дозе альфа-блокатора;
• Начинать с минимальной дозы ингибитора ФДЭ-5;
• Предупредить пациента о необходимости вставать медленно.

7.2. Ингибиторы CYP3A4 и грейпфрут

Ингибиторы ФДЭ-5 метаболизируются через CYP3A4. При совместном приёме с сильными ингибиторами CYP3A4 концентрация возрастает в 3–10 раз:

• Кетоконазол, итраконазол (противогрибковые);
• Ритонавир, саквинавир (антиретровирусные);²
• Кларитромицин, эритромицин.

Необходимо снижать дозу ингибитора ФДЭ-5 (как правило, вдвое) или выбирать аванафил с меньшим взаимодействием через CYP3A4.

Грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A4 в кишечнике — рекомендуется избегать его в день приёма.

Часть 8. Побочные эффекты

8.1. Частые и предсказуемые

Побочные эффекты предсказуемы и связаны с механизмом (расширение сосудов):

• Головная боль — у 10–20% пациентов;
• Покраснение лица, приливы — расширение кожных сосудов;
• Заложенность носа — расширение сосудов слизистой;²
• Диспепсия — расслабление нижнего пищеводного сфинктера;
• Нарушения зрения (синеватый оттенок, временная нечёткость) — при силденафиле, ФДЭ-6 сетчатки;
• Боли в спине и мышцах — специфично для тадалафила (ФДЭ-11).

8.2. Редкие, но серьёзные

• Приапизм — длительная болезненная эрекция более 4 часов. Экстренная урологическая ситуация;
• NAION — острая потеря зрения. Крайне редко;²
• Внезапная потеря слуха — редко, механизм не выяснен.

Часть 9. Правила применения

9.1. Практические рекомендации

• Дозы для старта: силденафил — 50 мг за 30–60 минут; тадалафил — 10 мг за 30–120 минут. При слабом эффекте врач увеличивает до 100 мг и 20 мг соответственно;
• Не более одной дозы в сутки;
• Сексуальная стимуляция обязательна;
• Силденафил — принимать натощак или через 1–2 часа после лёгкой еды;⁴
• Не смешивать с большим количеством алкоголя;
• Если эффект недостаточен после первого приёма — попробуйте ещё 4–6 раз, прежде чем менять препарат.

9.2. Кому и что назначают первым

• Ситуационное применение + ограничения по пище → силденафил или варденафил;
• Нет желания планировать время + нет ограничений по пище → тадалафил;
• ДГПЖ + ЭД → тадалафил 5 мг ежедневно;³
• Диабетическая или нейрогенная ЭД → тадалафил ежедневно;
• Нужно быстрое начало → аванафил;
• Принимает ингибиторы CYP3A4 → аванафил.

9.3. Если препарат не работает

• Перейти на другой препарат класса;
• Перейти на ежедневный тадалафил;⁴
• Проверить тестостерон — при гипогонадизме его коррекция улучшает ответ;
• При неудаче всех оральных препаратов — инъекции алпростадила или пенильный протез.

Часть 10. ЭД и сердечно-сосудистый риск

10.1. Классификация Принстонского консенсуса

Перед назначением ингибиторов ФДЭ-5 оценивают сердечно-сосудистый риск:

• Низкий риск — стабильная стенокардия, ИМ более 6 месяцев назад, ХСН I класса → ингибиторы ФДЭ-5 безопасны;⁵
• Промежуточный риск — необходима кардиологическая нагрузочная оценка;
• Высокий риск — нестабильная стенокардия, тяжёлая ХСН, ИМ в последние 6 недель → противопоказаны до стабилизации.

10.2. ЭД как мотиватор для изменения образа жизни

Нормализация образа жизни (физическая активность, снижение веса, отказ от курения) улучшает эректильную функцию даже без приёма препаратов. В исследовании Esposito et al. (JAMA, 2004) снижение веса при ожирении восстановило эрекцию у 31% мужчин без каких-либо препаратов.⁴

Часть 11. Пошаговый алгоритм

Часть 12. Когда необходимо срочно обратиться к врачу

Сводная таблица: сравнение ингибиторов ФДЭ-5

Таблица 1. Сравнительная характеристика четырёх ингибиторов ФДЭ-5

Примечание: данные усреднённые. Конкретный препарат и дозу подбирает врач с учётом сопутствующих заболеваний.²

Заключение

Ингибиторы ФДЭ-5 — один из наиболее значимых прорывов в фармакологии последних десятилетий. Они работают за счёт блокирования фермента ФДЭ-5, который разрушает цГМФ — молекулу, обеспечивающую расслабление гладкой мускулатуры кавернозных тел. В результате физиологическая реакция на сексуальную стимуляцию усиливается и продлевается. Сексуальная стимуляция при этом обязательна — препарат не действует «автоматически».

Четыре препарата класса различаются скоростью начала (аванафил — наиболее быстрый), длительностью действия (тадалафил — до 36 часов), влиянием пищи и профилем побочных эффектов. Тадалафил уникален двумя дополнительными показаниями: симптомы ДГПЖ и возможность ежедневного режима.

Главное, что должен знать каждый пациент: нитраты и донаторы оксида азота абсолютно несовместимы с ингибиторами ФДЭ-5 в любое время суток. Это взаимодействие может привести к жизнеугрожающей гипотонии. При болях в груди во время сексуальной активности — скорую, но не нитроглицерин, если в течение суток принимался ингибитор ФДЭ-5.

ЭД — не только вопрос качества половой жизни, но и ранний маркер атеросклероза и гипогонадизма. Обращение к урологу по поводу ЭД — повод для комплексного кардиологического и эндокринологического обследования и коррекции образа жизни.

Источники

1. Burnett A.L. The role of nitric oxide in erectile dysfunction: implications for medical therapy. Journal of Clinical Hypertension. 2006;8(12 Suppl 4):53–62.
2. Hatzimouratidis K. et al. EAU Guidelines on Male Sexual Dysfunction: Erectile Dysfunction and Premature Ejaculation. European Association of Urology, 2023.
3. McVary K.T. et al. Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. Journal of Urology. 2007;177(4):1401–1407.
4. Montorsi F. et al. Summary of the recommendations on sexual dysfunctions in men. Journal of Sexual Medicine. 2010;7(11):3572–3588.
5. Kostis J.B. et al. Sexual dysfunction and cardiac risk: the Second Princeton Consensus Conference. American Journal of Cardiology. 2005;96(2):313–321.
6. Goldstein I. et al. Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction. New England Journal of Medicine. 1998;338(20):1397–1404.
7. Galie N. et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894–2903.
8. Feldman H.A. et al. Impotence and its medical and psychosocial correlates (Massachusetts Male Aging Study). Journal of Urology. 1994;151(1):54–61.
9. Vlachopoulos C. et al. Erectile dysfunction in the cardiovascular patient. European Heart Journal. 2013;34(27):2034–2046.
10. Esposito K. et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men. JAMA. 2004;291(24):2978–2984.
11. Российское общество урологов. Клинические рекомендации: Эректильная дисфункция. Москва: РОУ, 2023.
12. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Нарушения эрекции. Москва: МЗ РФ, 2022.
13. Jackson G. et al. The second Princeton consensus on sexual dysfunction and cardiac risk. Journal of Sexual Medicine. 2006;3(1):28–36.
14. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Sexual dysfunctions: epidemiology and management. Geneva: WHO, 2022.
15. Boolell M. et al. Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction. International Journal of Impotence Research. 1996;8(2):47–52.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*