Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о выборе биологического препарата при тяжёлой астме — одной из наиболее сложных задач современной аллергологии и пульмонологии. Пациент с тяжёлой неконтролируемой астмой получает максимальные дозы ингаляционных кортикостероидов, β₂-агонистов длительного действия, принимает монтелукаст — а всё равно просыпается ночью с приступом и несколько раз в год попадает в больницу. Врач говорит: «Вам нужна биологическая терапия». Пациент смотрит на список: омализумаб, меполизумаб, бенрализумаб, дупилумаб, тезепелумаб. Как понять, какой именно?

Мы разберём, почему один биологический препарат работает у одного пациента и не работает у другого, и как биомаркеры позволяют сделать правильный выбор. Объясним, что такое фенотип и эндотип тяжёлой астмы и почему «тяжёлая астма» — не один диагноз, а несколько разных болезней с похожей клиникой. Разберём механизм и показания каждого биологического препарата, сравним их нежелательные эффекты. Объясним все термины простыми словами. В конце по традиции — краткое резюме главного.

Часть 1. Почему «тяжёлая астма» — не один диагноз

1.1. Гетерогенность тяжёлой астмы

Современная аллергология и пульмонология признают: тяжёлая астма — не единое заболевание, а гетерогенная группа состояний, объединённых общим симптомокомплексом (одышка, свистящие хрипы, бронхоспазм), но различающихся по иммунологическому механизму, клиническому профилю и ответу на лечение.

Это как «лихорадка неясного происхождения»: симптом один, а причин — десятки. Точно так же «тяжёлая астма» у конкретного пациента может быть обусловлена совершенно разными иммунологическими механизмами — и от этого принципиально зависит, какой препарат поможет.¹

1.2. Фенотип и эндотип: разграничение понятий

• Фенотип — наблюдаемые клинические характеристики: возраст начала, сопутствующие заболевания, триггеры, степень тяжести, тип обострений;
• Эндотип — молекулярный иммунологический механизм, лежащий в основе. Один фенотип может быть обусловлен разными эндотипами;¹
• Выбор биологического препарата определяется эндотипом, а не феноти по;
• Именно поэтому два внешне похожих пациента с «тяжёлой астмой» могут получать разные биологические препараты.

1.3. Два главных эндотипа тяжёлой астмы

Тип 2 высокое воспаление (Type 2-high, T2H):

• Доминирует Th2-иммунный ответ и/или ILC2-клетки (врождённые лимфоидные клетки 2-го типа);¹
• Ведущие цитокины: IL-4, IL-5, IL-13, IL-33, TSLP;
• Маркеры: эозинофилы крови ≥300/мкл, FeNO ≥25 ppb, высокий IgE;
• Составляет около 50–60% тяжёлой астмы;
• Хорошо отвечает на биологическую терапию, направленную против Th2-цитокинов.

Тип 2 низкое воспаление (Type 2-low, T2L):

• FeNO <25 ppb, эозинофилы нормальные;¹
• Доминируют нейтрофилы или смешанное воспаление;
• Ассоциировано с ожирением, курением, профессиональными поллютантами;
• Хуже отвечает на ИКС и существующие биологические препараты;
• Наиболее перспективен тезепелумаб — он воздействует «выше» обоих эндотипов.

Часть 2. Биомаркеры тяжёлой астмы: инструментарий выбора

2.1. Эозинофилы крови

Эозинофилы периферической крови — ключевой биомаркер для выбора анти-IL-5 терапии:

• Норма: менее 300 клеток/мкл;²
• ≥300 клеток/мкл — признак эозинофильного воспаления (T2H), показание к анти-IL-5;
• ≥500 клеток/мкл — более сильный предиктор ответа на меполизумаб и бенрализумаб;
• Измерение в период стабильного течения (не во время обострения);
• Системные ГКС снижают эозинофилы — измерение на фоне лечения может быть ложно занижено.

2.2. FeNO — фракция оксида азота в выдыхаемом воздухе

FeNO — маркер эозинофильного воспаления слизистой бронхов, обусловленного IL-13:

• Измеряется при выдохе через специальный анализатор за несколько минут;²
• Норма: менее 25 ppb (частей на миллиард);
• ≥25 ppb — T2H воспаление, предиктор ответа на ИКС и дупилумаб;
• ≥50 ppb — выраженное Th2-воспаление;
• Снижается на фоне ИКС и дупилумаба — используется для мониторинга эффекта;
• На FeNO влияют: курение (снижает), нитратная диета (повышает).

2.3. Общий IgE

• Ключевой биомаркер для омализумаба (анти-IgE);²
• Нормальный диапазон: до 100 МЕ/мл (варьирует с возрастом);
• Показание для омализумаба: IgE ≥30 МЕ/мл + подтверждённая атопия;
• Расчёт дозы омализумаба — по формуле с учётом IgE и массы тела.

2.4. Периостин

• Секретируемый белок, стимулируемый IL-13 и IL-4;²
• Маркер T2H воспаления, особенно IL-13-опосредованного;
• Используется в ряде клинических протоколов для отбора кандидатов на терапию;
• Рутинное использование ограничено — не во всех лабораториях доступен.

2.5. Базальная триптаза

• Маркер тучных клеток;²
• Повышена при мастоцитозе — это меняет тактику лечения;
• Измеряется всем пациентам перед началом биологической терапии при тяжёлой астме.

Часть 3. Алгоритм диагностики перед началом биологической терапии

3.1. Прежде чем назначить биологический препарат

Перед решением о биологической терапии необходимо убедиться:¹

• Диагноз «бронхиальная астма» подтверждён спирометрически (обратимая обструкция);
• Правильная техника ингаляции (проверена наблюдением);
• Высокая приверженность базисной терапии (ступень 4–5 не менее 3–6 месяцев);
• Устранены все идентифицируемые триггеры;
• Сопутствующие заболевания выявлены и лечатся (ГЭРБ, СОАС, ожирение, полипозный риносинусит);
• Исключён альтернативный диагноз (ХОБЛ, бронхоэктазы, сердечная недостаточность).

3.2. Обязательное обследование

• Клинический анализ крови с лейкоформулой (эозинофилы);²
• Общий IgE;
• FeNO;
• Спирометрия с бронхолитическим тестом;
• Базальная триптаза;
• Кожные тесты или sIgE (при подозрении на атопическую астму);
• КТ придаточных пазух носа (полипоз);
• По показаниям: КТ грудной клетки, суточная рН-метрия, полисомнография.

Часть 4. Омализумаб (анти-IgE): первый биологический препарат для астмы

4.1. Механизм

Омализумаб (Ксолар) — моноклональное антитело, связывающее свободный IgE в крови:

• IgE — молекула, прикрепляющаяся к тучным клеткам и базофилам через FcεRI-рецептор;³
• Омализумаб связывает свободный IgE → не даёт ему прикрепиться к рецепторам → тучные клетки «разряжаются»;
• Снижение числа FcεRI-рецепторов на поверхности тучных клеток;
• Снижение аллергического воспаления — меньше гистамина, лейкотриенов, простагландинов.

4.2. Показания

• Тяжёлая атопическая (аллергическая) астма;³
• IgE ≥30 МЕ/мл;
• Подтверждённая сенсибилизация к хотя бы одному круглогодичному аллергену (клещ, кошка, собака);
• Неконтролируемая на ступени 4–5 базисной терапии;
• Также зарегистрирован при хронической крапивнице и полипозном риносинусите.

4.3. Режим введения

• Подкожно каждые 2 или 4 недели;³
• Доза рассчитывается по таблице с учётом уровня IgE и массы тела;
• Ответ оценивается через 4–6 месяцев;
• Наблюдение 30–60 минут после каждой первой инъекции.

4.4. Эффективность

• Снижение тяжёлых обострений на 50–60%;³
• Снижение потребности в пероральных ГКС;
• Улучшение контроля астмы и качества жизни;
• Наиболее эффективен при высоком IgE + высоком FeNO + значимой атопии.

4.5. Нежелательные эффекты

• Местные реакции в месте инъекции — наиболее частые (покраснение, зуд);³
• Головные боли;
• Анафилаксия — редко (<0,1% инъекций); наблюдение после введения обязательно;
• Теоретический сигнал о риске злокачественных новообразований — в постмаркетинговых наблюдениях не подтверждён.

Часть 5. Меполизумаб и бенрализумаб (анти-IL-5 / анти-IL-5Rα): против эозинофилов

5.1. IL-5 и эозинофилы

IL-5 — ключевой цитокин для дифференциации, выживания и активации эозинофилов. Без IL-5 эозинофилы не могут нормально существовать в тканях. Два препарата воздействуют на эту ось:

• Меполизумаб (Нуцала) — связывает IL-5, блокируя его взаимодействие с рецептором;³
• Бенрализумаб (Фазенра) — связывает рецептор IL-5 (IL-5Rα), вызывая уничтожение эозинофилов и базофилов через антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ).

5.2. Показания

• Тяжёлая эозинофильная астма;³
• Эозинофилы крови ≥300 клеток/мкл (более сильный предиктор при ≥500);
• Неконтролируемая на ступени 4–5 терапии;
• Меполизумаб также зарегистрирован при эозинофильном гранулематозе с полиангиитом (синдром Черга–Стросса) и гиперэозинофильном синдроме.

5.3. Режим введения

• Меполизумаб: 100 мг подкожно каждые 4 недели;³
• Бенрализумаб: 30 мг подкожно каждые 4 недели первые 3 инъекции, затем каждые 8 недель — удобный режим;
• Оба — самовведение дома возможно после обучения.

5.4. Эффективность

• Снижение тяжёлых обострений на 50–70%;³
• Эозинофилы крови снижаются до нуля при бенрализумабе (АЗКЦ устраняет клетки) и умеренно при меполизумабе;
• Стероидосберегающий эффект — снижение дозы пероральных ГКС на 50% и более;
• Исследование SIRIUS (меполизумаб): снижение потребности в пероральных ГКС на 50% vs 0% в группе плацебо.

5.5. Нежелательные эффекты

• Местные реакции в месте инъекции;³
• Головные боли, боли в спине;
• Носоглоточные инфекции;
• Реакции гиперчувствительности — редки;
• Теоретический риск параразитарных инфекций (эозинофилы участвуют в защите от гельминтов) — клинически значимо только в эндемичных по гельминтозам регионах.

Часть 6. Дупилумаб (анти-IL-4Rα): препарат с самым широким спектром показаний

6.1. Механизм: блокада IL-4 и IL-13 одновременно

Дупилумаб (Дупиксент) блокирует α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα), через которую сигнализируют оба цитокина — IL-4 и IL-13:

• IL-4 — ключевой цитокин переключения B-клеток на выработку IgE; активирует Th2-ответ;³
• IL-13 — вызывает гиперсекрецию слизи в бронхах, ремоделирование бронхиальной стенки, повышает FeNO;
• Блокада IL-4Rα → одновременное снижение обоих цитокинов → наиболее широкое воздействие на T2H воспаление.

6.2. Показания

• Тяжёлая эозинофильная или FeNO-высокая астма (≥25 ppb);³
• Неконтролируемая на ступени 4–5 терапии;
• Особое преимущество: зарегистрирован при одновременном наличии:

• Среднетяжёлого и тяжёлого атопического дерматита;
• Хронического риносинусита с полипами;³
• Эозинофильного эзофагита.

Один препарат — три заболевания одновременно: астма + полипоз носа + атопический дерматит. Это уникальное преимущество дупилумаба перед другими биологическими препаратами.

6.3. Режим введения

• Подкожно каждые 2 недели;³
• Нагрузочная доза 400–600 мг, далее 200–300 мг каждые 2 недели;
• Самовведение дома — обязательно обучение технике;
• Хранение в холодильнике (2–8°C).

6.4. Эффективность при астме

• Снижение тяжёлых обострений на 50–70%;³
• Снижение FeNO — маркер IL-13-опосредованного воспаления;
• Улучшение ОФВ₁ — более значимое у пациентов с высоким исходным FeNO;
• Стероидосберегающий эффект.

6.5. Нежелательные эффекты

• Конъюнктивит — наиболее специфичный для дупилумаба нежелательный эффект: у 10–20% пациентов;³
• Механизм конъюнктивита при дупилумабе до конца не ясен — предположительно нарушение IL-4/IL-13-опосредованного защитного ответа конъюнктивы;
• Чаще при атопическом дерматите, чем при изолированной астме;
• Местные реакции в месте инъекции;
• Головные боли, носоглоточные инфекции.

Часть 7. Тезепелумаб (анти-TSLP): препарат нового поколения с самыми широкими показаниями

7.1. Механизм: воздействие «на уровне эпителия»

Тезепелумаб (Тезспайр) — принципиально новый механизм среди биологических препаратов для астмы:

• TSLP (тимусный стромальный лимфопоэтин) — цитокин, вырабатываемый эпителием бронхов в ответ на повреждение (аллергены, вирусы, поллютанты, табачный дым);⁴
• TSLP запускает весь каскад аллергического воспаления «сверху» — активирует дендритные клетки, ILC2, Th2-лимфоциты;
• Тезепелумаб блокирует TSLP до того, как каскад начнётся;
• Это позволяет воздействовать и на T2H, и на T2L эндотип — принципиальное отличие от всех остальных препаратов.

7.2. Показания

• Тяжёлая неконтролируемая астма любого фенотипа;⁴
• Не требует минимального уровня эозинофилов или IgE;
• Особенно показан при: T2L фенотипе (нормальные эозинофилы, низкий FeNO); поливалентной сенсибилизации; сочетании T2H и T2L компонентов.

7.3. Режим введения

• 210 мг подкожно каждые 4 недели;⁴
• Одинаковый режим для всех пациентов — нет расчёта дозы;
• Одобрен FDA в 2021 году; в России — регистрация продолжается.

7.4. Эффективность: исследование NAVIGATOR

• Исследование NAVIGATOR (NEJM, 2021): снижение тяжёлых обострений на 70% vs плацебо;⁴
• Эффект у пациентов с нормальными эозинофилами (<300/мкл) — также значимый (−40%);
• Снижение эозинофилов, FeNO, IgE — показывает широкое воздействие на T2H;
• Улучшение ОФВ₁ — наиболее выраженное среди всех изученных биологических препаратов при астме.

7.5. Нежелательные эффекты

• Местные реакции в месте инъекции;⁴
• Назофарингиты, ОРВИ;
• Артралгии;
• Профиль безопасности — сопоставим с плацебо по большинству нежелательных эффектов в исследовании NAVIGATOR.

Часть 8. Итилизумаб (анти-IL-33) и другие препараты в разработке

8.1. Анти-IL-33 и анти-ST2

IL-33 — ещё один «верхний» цитокин эпителиальной тревоги, работающий параллельно с TSLP:

• Итепекимаб (Аstegolimab) — анти-IL-33, проходит клинические испытания;⁴
• Тозакертиниб — ингибитор GATA3 (транскрипционный фактор Th2) — оральный путь введения;
• Направление «малых молекул» (JAK-ингибиторы) — пероральная альтернатива инъекциям, активно изучается при астме.

8.2. Перспективы

• Биспецифические антитела — одна молекула, несколько мишеней;⁴
• Аллерговакцины нового поколения;
• Генная терапия — отдалённая перспектива.

Часть 9. Как оценить эффективность биологической терапии

9.1. Критерии ответа на лечение

Оценка эффекта проводится через 4–6 месяцев после начала биологической терапии:

• Снижение частоты и тяжести обострений;¹
• Снижение потребности в пероральных ГКС;
• Улучшение ОФВ₁;
• Снижение потребности в бронходилататоре «скорой помощи» (сальбутамол);
• Улучшение качества жизни (опросники ACQ, ACT, AQLQ);
• Снижение биомаркеров: эозинофилы, FeNO.

9.2. Критерии отличного ответа

• Отсутствие обострений за последние 12 месяцев;¹
• ОФВ₁ ≥80% от должного или нормализовался;
• Полная отмена пероральных ГКС;
• Минимальная потребность в симптоматических препаратах.

9.3. Что делать при недостаточном ответе

• Пересмотр диагноза — исключить альтернативные причины симптомов;¹
• Проверка приверженности и техники инъекций;
• Смена биологического препарата на другую мишень;
• Комбинация биологических препаратов — экспериментально, не стандарт;
• Бронхиальная термопластика — при рефрактерной астме.

Часть 10. Практический алгоритм выбора биологического препарата

10.1. Ступенчатый подход к выбору

Шаг 1. Наличие атопии (подтверждённая сенсибилизация) + IgE ≥30 МЕ/мл:

• Да → рассмотреть омализумаб;
• При одновременно высоких эозинофилах + полипозе → дупилумаб предпочтительнее.

Шаг 2. Эозинофилы крови:

• ≥300/мкл → рассмотреть меполизумаб или бенрализумаб;
• ≥300/мкл + атопический дерматит + полипоз → рассмотреть дупилумаб;¹
• <300/мкл → рассмотреть тезепелумаб (не требует высоких эозинофилов).

Шаг 3. FeNO:

• ≥25 ppb (и/или эозинофилы ≥300) → T2H → омализумаб / меполизумаб / бенрализумаб / дупилумаб;
• <25 ppb + нормальные эозинофилы → T2L → тезепелумаб.¹

Шаг 4. Сопутствующие заболевания:

• Атопический дерматит + полипоз + астма → дупилумаб (один препарат на три болезни);
• Изолированная тяжёлая эозинофильная астма → меполизумаб или бенрализумаб;¹
• Атопическая астма без полипоза, умеренный IgE → омализумаб.

Часть 11. Пошаговый план для пациента, которому назначают биологическую терапию

Часть 12. Когда необходима срочная консультация специалиста

Сводная таблица: биологические препараты при тяжёлой астме

Таблица 1. Сравнение биологических препаратов при тяжёлой астме

Примечание: ЭГПА — эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черга–Стросса). НЭ — нежелательные эффекты. Выбор препарата осуществляет аллерголог/пульмонолог на основании полного биомаркерного профиля.¹

Заключение

Тяжёлая астма — гетерогенная группа состояний. Одинаковая клиника может скрывать совершенно разные иммунологические механизмы — и именно они определяют выбор биологического препарата. «Один препарат для всех» — устаревший подход; современная тактика — персонализированная терапия по биомаркерному профилю.

Три ключевых биомаркера определяют выбор: эозинофилы крови (≥300/мкл → анти-IL-5 или дупилумаб), FeNO (≥25 ppb → дупилумаб), общий IgE + атопия (≥30 МЕ/мл → омализумаб). При T2L фенотипе (нормальные эозинофилы, низкий FeNO) — тезепелумаб, единственный из существующих препаратов, эффективный независимо от эндотипа.

Дупилумаб занимает особое место: один препарат воздействует одновременно на астму, атопический дерматит и полипозный риносинусит — что принципиально важно при сочетанной атопической патологии. Специфический нежелательный эффект — конъюнктивит у 10–20% пациентов.

Тезепелумаб (NAVIGATOR, NEJM 2021) — препарат нового поколения с воздействием «выше» всех цитокинов и наиболее выраженным снижением обострений (−70%). Его применение не ограничено уровнем биомаркеров — это ключевое преимущество при сложных смешанных фенотипах.

Источники

1. Chung K.F. et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. European Respiratory Journal. 2014;43(2):343–373.
2. Pavord I.D. et al. After salbutamol: new approaches to the treatment of asthma with biomarkers. Lancet. 2012;380(9842):643–650.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. GINA, 2024.
4. Menzies-Gow A. et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma (NAVIGATOR). New England Journal of Medicine. 2021;384(19):1800–1809.
5. Wenzel S.E. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nature Medicine. 2012;18(5):716–725.
6. Nair P. et al. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. New England Journal of Medicine. 2009;360(10):985–993.
7. Wenzel S. et al. Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. New England Journal of Medicine. 2013;368(26):2455–2466.
8. Pavord I.D. et al. Benralizumab for severe asthma (SIROCCO trial). Lancet. 2016;388(10056):2115–2127.
9. Bel E.H. et al. Oral glucocorticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asthma. New England Journal of Medicine. 2014;371(13):1189–1197.
10. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ). Клинические рекомендации: Бронхиальная астма. Москва, 2021.
11. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации: Бронхиальная астма у взрослых. Москва: МЗ РФ, 2021.
12. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Asthma: key facts. Geneva: WHO, 2023.
13. Wechsler M.E. et al. Dupilumab in adults with uncontrolled asthma. New England Journal of Medicine. 2018;379(24):2334–2348.
14. Fajt M.L., Wenzel S.E. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2015;135(2):299–310.
15. Humbert M. et al. Omalizumab in severe allergic asthma — INNOVATE trial. Allergy. 2005;60(3):309–316.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*