Здравствуйте, друзья! В нашем традиционном лонгриде поговорим о препарате, который одновременно спасает жизни и требует особой осторожности — о варфарине. «Мне назначили варфарин от мерцательной аритмии — почему нельзя просто принимать аспирин?», «сдал МНО — 3,8, врач говорит «высоковато», что это означает?», «можно ли есть капусту, если принимаю варфарин?», «меня направили на операцию — что делать с варфарином?». Варфарин — антикоагулянт непрямого действия — на протяжении десятилетий остаётся основным препаратом профилактики тромбоэмболических осложнений при целом ряде состояний.

Его эффективность доказана — но требует регулярного лабораторного контроля и внимания к питанию и сопутствующим препаратам. Мы разберём механизм действия варфарина. Объясним, зачем нужен МНО и как его интерпретировать. Расскажем о взаимодействиях с едой и лекарствами. В конце, по традиции, — краткое резюме каждого раздела.

Часть 1. Механизм действия варфарина

1.1. Система свёртывания крови: краткий экскурс

Чтобы понять варфарин, нужно начать с витамина К — жирорастворимого витамина, необходимого для синтеза ряда факторов свёртывания крови¹. Печень синтезирует несколько ключевых факторов свёртывания (II, VII, IX, X) только в активной форме — при участии витамина К. Без этой «активации» факторы синтезируются, но не функционируют.

Кроме факторов свёртывания, витамин К участвует в активации антикоагулянтных белков — протеина C и протеина S. Это важно: варфарин угнетает синтез как прокоагулянтных, так и антикоагулянтных белков.

1.2. Механизм действия варфарина

Варфарин блокирует фермент VKOR (витамин K-эпоксидредуктаза) — ключевой фермент цикла регенерации витамина К¹. В результате:

• Снижается активная форма витамина К.
• Печень синтезирует «нефункциональные» (некарбоксилированные) факторы свёртывания II, VII, IX, X.
• Система свёртывания теряет часть эффективности → кровь медленнее сворачивается.

Важная особенность: эффект варфарина развивается постепенно — по мере того как уже синтезированные активные факторы свёртывания расходуются. Полный антикоагулянтный эффект развивается через 3–5 дней от начала приёма.

Агено и соавторы (Chest, 2012) в фундаментальном руководстве по пероральной антикоагулянтной терапии описывают¹: кроме факторов II, VII, IX и X, варфарин угнетает синтез антикоагулянтных белков C и S. Белок C имеет более короткий период полувыведения, чем большинство прокоагулянтных факторов, — поэтому в первые дни приёма варфарина транзиторно создаётся парадоксальное протромботическое состояние. Это ещё одна причина, по которой варфарин нельзя начинать с высоких доз без сопутствующей гепаринизации при острых тромботических состояниях. По той же причине при отмене варфарина эффект сохраняется ещё 3–5 дней.

1.3. Чем варфарин отличается от «новых» антикоагулянтов

Варфарин является непрямым антикоагулянтом (действует через витамин К, а не напрямую на факторы свёртывания)². Прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) — дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан — действуют непосредственно на факторы свёртывания (тромбин или Xa-фактор). В отличие от варфарина:

• ПОАК не требуют регулярного контроля коагулограммы.
• Имеют предсказуемый эффект независимо от питания.
• Быстрее начинают и прекращают действие.

При этом варфарин остаётся препаратом выбора при механических клапанах сердца (ПОАК для этой группы не показаны), при антифосфолипидном синдроме, а также у пациентов с ХБП IV–V стадии (часть ПОАК имеет ограничения при тяжёлой ХБП). Варфарин также значительно дешевле ПОАК.

Именно поэтому варфарин сохраняет своё место в современных руководствах — несмотря на появление удобных ПОАК. Выбор между варфарином и ПОАК является клиническим решением, зависящим от показания, сопутствующих заболеваний, доступности мониторинга и финансовых возможностей пациента.

Часть 2. Зачем назначают варфарин

2.1. Фибрилляция предсердий

Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий — наиболее распространённое показание к варфарину³. При ФП нарушается нормальная координированная активность предсердий → в ушке левого предсердия застаивается кровь → формируются тромбы → возможна их эмболизация в сосуды головного мозга → ишемический инсульт.

Риск инсульта при ФП без антикоагуляции повышен в 5 раз по сравнению с пациентами без ФП. Варфарин снижает риск инсульта при ФП примерно на 64% — один из наиболее мощных профилактических эффектов в кардиологии.

Камм и соавторы (European Heart Journal, 2012) в фокусном обновлении руководства ЕКО по ФП подчёркивают¹⁴: даже у пациентов, которым антикоагуляция кажется «слишком рискованной» из-за пожилого возраста или многочисленных сопутствующих заболеваний, риск инсульта при нелеченной ФП, как правило, превышает риск кровотечения при правильно подобранном антикоагулянте. Именно это соотношение — а не абсолютный страх перед кровотечением — должно определять тактику. Показание к антикоагуляции определяется по шкале CHA₂DS₂-VASc: при 2 баллах и выше у мужчин (1 и выше у женщин) — антикоагулянтная терапия обязательна.

2.2. Механические клапаны сердца

Пациентам с имплантированными механическими клапанами сердца варфарин необходим пожизненно³. Тромбообразование на механических клапанах — серьёзная угроза жизни; риск без антикоагуляции чрезвычайно высок. Целевое МНО зависит от позиции клапана и дополнительных факторов риска: при механическом клапане в аортальной позиции — МНО 2,0–3,0; в митральной — 2,5–3,5.

2.3. Тромбоэмболия лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен

При остром тромбозе глубоких вен или ТЭЛА варфарин традиционно использовался для длительной антикоагулянтной терапии (не менее 3–6 месяцев)³. Кируан и соавторы (Chest, 2016) в руководстве по антитромботической терапии при ВТЭ обсуждают оптимальную продолжительность терапии¹⁵: при первом эпизоде ТГВ/ТЭЛА, вызванном обратимым фактором (операция, иммобилизация) — 3 месяца достаточно. При идиопатическом тромбозе — рассмотреть длительную терапию с ежегодной переоценкой соотношения риска и пользы. Сегодня во многих ситуациях ПОАК рассматриваются как предпочтительная альтернатива — но варфарин сохраняет место при противопоказаниях к ПОАК, при антифосфолипидном синдроме, при ХБП тяжёлой степени.

Часть 3. МНО: что это и почему так важно

3.1. Что такое МНО

МНО (международное нормализованное отношение) — стандартизированный показатель коагуляционного теста, отражающий скорость свёртывания крови⁴. МНО = 1,0 у человека без антикоагулянтной терапии соответствует нормальному свёртыванию. При приёме варфарина МНО повышается — кровь свёртывается медленнее.

МНО является «международным», поскольку стандартизировано относительно эталонного тромбопластина ВОЗ. Это позволяет сравнивать результаты между разными лабораториями разных стран — в отличие от протромбинового времени (ПВ) или протромбинового индекса (ПТИ), которые варьируют в зависимости от реагента.

3.2. Целевые значения МНО

Терапевтический диапазон МНО при большинстве показаний к варфарину составляет 2,0–3,0⁴. Это означает: кровь свёртывается в 2–3 раза медленнее, чем в норме. Более узкий диапазон достаточен для предотвращения тромбоза, и при этом риск кровотечений остаётся управляемым.

• МНО 2,0–3,0: цель при ФП, венозном тромбозе, биологических клапанах.
• МНО 2,5–3,5: цель при механических клапанах митральной позиции.
• МНО ниже 2,0: антикоагуляция недостаточна — риск тромбоэмболических осложнений возрастает.
• МНО выше 3,0–3,5: избыточная антикоагуляция — риск кровотечений.
• МНО выше 5,0: высокий риск серьёзного кровотечения, требует немедленного вмешательства.

Виссерен и соавторы (EHJ, 2021) в Руководстве ЕКО по профилактике ССЗ подчёркивают²: качество антикоагуляции варфарином оценивается не только по отдельным значениям МНО, но и по показателю «время в терапевтическом диапазоне» (TTR — Time in Therapeutic Range).

TTR рассчитывается по серии последовательных измерений МНО: какой процент времени МНО находилось в целевом диапазоне 2,0–3,0. При TTR выше 70% — риск тромбоэмболий и кровотечений сопоставим с ПОАК. При TTR ниже 60–65% — следует рассмотреть переход на ПОАК, поскольку нестабильный варфарин теряет защитный эффект и одновременно повышает риск осложнений. Тарасова и соавторы (РКЖ, 2022) указывают¹³: в России TTR у пациентов на варфарине нередко ниже рекомендованного — из-за нерегулярного мониторинга и нестабильного рациона. Оптимальным считается TTR более 65–70%: пациент более двух третей времени находится в целевом диапазоне. При TTR ниже 60–65% — следует рассмотреть переход на ПОАК.

3.3. Как часто нужно проверять МНО

Частота контроля МНО зависит от стадии терапии⁴. Голбрук и соавторы (Chest, 2012) в руководстве по управлению антикоагулянтной терапией описывают оптимальный протокол мониторинга:

• В начале лечения (первые 4–6 недель): МНО проверяется каждые 2–3 дня до стабилизации в целевом диапазоне.
• После достижения стабильного МНО: контроль раз в 4 недели.
• При стабильном терапевтическом МНО на протяжении нескольких месяцев — некоторые центры допускают интервал до 6–8 недель.
• При изменении дозы, добавлении новых препаратов или изменении питания — внеплановый контроль МНО через 3–5 дней.

Беленков и соавторы (Кардиология. Национальное руководство, 2021) указывают⁹: в России частота нерегулярного мониторирования МНО у пациентов, принимающих варфарин, остаётся высокой — значительная часть пациентов не понимает важности регулярного контроля или испытывает трудности с доступом к лаборатории.

Часть 4. Взаимодействия с едой: витамин К и варфарин

4.1. Механизм пищевых взаимодействий

Варфарин блокирует регенерацию витамина К⁵. Поэтому употребление больших количеств продуктов, богатых витамином К, «перебивает» действие варфарина — МНО снижается. Уменьшение потребления витамина К усиливает действие варфарина — МНО повышается.

Ключевой принцип: не нужно полностью исключать витамин К из рациона. Нужно поддерживать стабильный уровень его потребления — не есть капусту «от и до» в понедельник, а в пятницу — ни листочка. Резкие колебания в потреблении витамина К — главная диетическая ошибка при терапии варфарином.

4.2. Продукты с высоким содержанием витамина К

Продукты, значимо влияющие на МНО при варфарине⁵:

• Очень высокое содержание витамина К: листовые зелёные овощи — шпинат, капуста кале, листья петрушки, зелёный лук, сельдерей (листья). Даже 100 г варёного шпината может содержать 500–900% суточной нормы витамина К.
• Высокое содержание: брокколи, белокочанная и брюссельская капуста, авокадо, зелёный чай.
• Умеренное содержание: огурцы (с кожурой), салат, горошек, соевое масло.
• Незначительное содержание: мясо, рыба, яйца, молочные продукты, картофель, злаки, большинство фруктов.

4.3. Что можно и что стоит стабилизировать

Пациентам на варфарине следует⁵:

• Придерживаться стабильного ежедневного потребления зелёных овощей — одинакового количества изо дня в день, а не «то много, то нет».
• Не исключать шпинат, капусту и другие зелёные овощи полностью — это не нужно и лишит пациента важных нутриентов. Просто поддерживать стабильное количество.
• Сообщать врачу о существенных изменениях рациона — начале или прекращении диеты.
• Избегать резких «зелёных марафонов» (когда человек начинает пить шпинатные смузи ежедневно) без внепланового контроля МНО.

4.4. Алкоголь и варфарин

Алкоголь взаимодействует с варфарином по двум механизмам⁵: острое употребление тормозит метаболизм варфарина → МНО повышается. Хроническое злоупотребление, напротив, индуцирует ферменты печени → ускоренный метаболизм варфарина → МНО снижается.

Принципиальный риск: при значительном употреблении алкоголя повышается риск кровотечений независимо от МНО — через нарушение функции тромбоцитов и повреждение слизистой ЖКТ. Алкоголь при варфарине следует ограничить или полностью исключить.

Практическая рекомендация: если пациент на варфарине всё же употребляет алкоголь в небольших количествах (например, бокал вина на праздник) — делать это стабильно, без резких изменений в паттерне потребления, и сообщать врачу. «Резкий» алкоголь после долгого воздержания изменяет метаболизм варфарина непредсказуемо.

Часть 5. Взаимодействия с лекарствами

5.1. Препараты, повышающие МНО (усиливают действие варфарина)

Тарасова и соавторы (Российский кардиологический журнал, 2022) описывают наиболее клинически значимые взаимодействия варфарина с другими препаратами⁶:

• Аспирин и другие НПВП: дополнительное угнетение тромбоцитарного гемостаза + возможное повышение МНО. Комбинация существенно повышает риск кровотечения — особенно ЖКТ. Следует избегать без чёткого показания под контролем врача. Распространённая ошибка: пациент самостоятельно принимает ибупрофен от головной боли «всего на пару дней» — не понимая, что этих двух дней достаточно для смещения МНО и появления значимого риска кровотечения.
• Антибиотики (особенно фторхинолоны, цефалоспорины, метронидазол): подавляют кишечную микрофлору, синтезирующую витамин К, и ингибируют метаболизм варфарина → МНО возрастает.
• Амиодарон: один из наиболее мощных потенциаторов варфарина. При совместном приёме МНО может резко возрасти через 1–2 недели.
• Статины (особенно флувастатин, ловастатин, симвастатин): умеренное повышение МНО через конкурентный метаболизм.
• Флуконазол, миконазол: значительное повышение МНО.
• Омепразол: умеренное повышение МНО.

5.2. Препараты, снижающие МНО (ослабляют действие варфарина)

• Рифампицин: мощный индуктор ферментов метаболизма варфарина — МНО может резко снизиться.
• Карбамазепин, фенитоин, барбитураты: аналогичный эффект через индукцию CYP2C9.
• Большие дозы витамина К (пищевые добавки).
• Зверобой (St. John’s Wort): растительный препарат — один из наиболее значимых «натуральных» индукторов метаболизма варфарина.

5.3. Что делать при назначении нового препарата

Оганов и соавторы (ННИИПК, 2022) формулируют практическое правило¹⁰: при любом новом назначении или отмене препарата у пациента на варфарине — необходим внеплановый контроль МНО через 3–5 дней. Пациент должен информировать каждого врача о приёме варфарина: хирурга, стоматолога, гастроэнтеролога. Многие «безобидные» препараты (ибупрофен из домашней аптечки, флуконазол от молочницы, курс антибиотика от простуды) существенно меняют МНО.

Часть 6. Практика применения варфарина

6.1. Как принимать варфарин

Практические правила приёма варфарина⁴:

• Принимать один раз в день, желательно в одно и то же время — чаще всего вечером (это позволяет получить результат МНО утром и при необходимости скорректировать вечернюю дозу).
• Таблетка 2,5 мг позволяет легко корректировать дозу (половина = 1,25 мг).
• Не пропускать приём. Если пропустили — принять в тот же день, как вспомнили, если не поздно (не принимать двойную дозу).
• Вести дневник МНО: записывать даты измерений и значения — это помогает врачу отслеживать стабильность и корректировать дозу.

6.2. Начало терапии: насыщающие дозы или стандартный старт

В большинстве клинических ситуаций варфарин начинают с малых доз (2,5–5 мг/сут) с последующим контролем МНО и коррекцией⁴. «Насыщающие дозы» (10 мг/сут и выше) в начале терапии увеличивают риск резкого падения протеина С → транзиторный гиперкоагуляционный эффект → парадоксальный риск тромбоза в первые дни. Поэтому такой подход не рекомендуется без специальных показаний.

6.3. Генетическое тестирование и индивидуальный подбор дозы

Чувствительность к варфарину существенно варьирует между людьми из-за генетических полиморфизмов ферментов CYP2C9 (метаболизирующий варфарин) и VKORC1 (фермент-мишень варфарина)¹. Журавлёва и соавторы (Клиническая медицина, 2022) описывают¹¹: генотипирование CYP2C9 и VKORC1 позволяет предсказать индивидуальную поддерживающую дозу варфарина с высокой точностью. Алгоритм, объединяющий генотип с клиническими данными (возраст, рост, масса тела), предсказывает поддерживающую дозу в 40–60% случаев точнее, чем стандартный метод подбора.

Оганов и соавторы (ННИИПК, 2022) добавляют российский контекст¹⁰: фармакогенетика варфарина доступна в ряде российских клиник, однако пока не входит в стандарты рутинного обследования. При «лабильном» МНО — значительном разбросе значений при стабильном рационе — генотипирование позволяет объяснить индивидуальную особенность чувствительности. В ряде клинических центров России и за рубежом это исследование уже применяется для ускорения достижения стабильного МНО. При «чувствительном» генотипе пациент может нуждаться в дозе 1–2 мг/сут; при «резистентном» — 10–15 мг/сут.

Часть 7. Кровотечения на варфарине

7.1. Риск кровотечений: как оценить

Риск кровотечений при антикоагулянтной терапии оценивается по шкалам — например, HAS-BLED³. Факторы, повышающие риск кровотечения:

• Неконтролируемая артериальная гипертония (особенно если АД >160 мм рт. ст.).
• Нарушение функции почек или печени.
• Инсульт в анамнезе.
• Склонность к кровотечениям или уже имевшиеся кровотечения.
• Лабильное МНО (нестабильное — ниже 60% TTR).
• Возраст более 65 лет.
• Приём алкоголя, НПВП или дезагрегантов.

Важный принцип: высокий риск кровотечений — не основание для отмены антикоагулянтной терапии при ФП или механическом клапане. Это основание для коррекции устранимых факторов риска (стабилизация АД, отказ от НПВП, нормализация МНО, отказ от алкоголя) и возможно — рассмотрения ПОАК как альтернативы.

Шульман и соавторы (JTH, 2010) в классификации значимых кровотечений при антикоагулянтной терапии подчёркивают⁷: правильная классификация тяжести кровотечения (малое vs умеренное vs большое) определяет тактику — от местных мер до экстренной госпитализации и введения КПК. Самодиагностика без врача здесь недопустима.

7.2. Что делать при кровотечении

Тактика зависит от тяжести кровотечения⁷:

• Небольшое кровотечение (носовое кровотечение, небольшая гематома): местные меры, продолжить приём варфарина, внеплановый контроль МНО.
• Умеренное кровотечение при МНО 3,0–5,0: временно пропустить дозу, витамин К внутрь (1–2,5 мг), повторный контроль МНО через 24–48 часов.
• Серьёзное кровотечение (желудочно-кишечное, внутричерепное, гемартроз): немедленная госпитализация. Введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) или свежезамороженной плазмы + витамин К внутривенно. Принятие решения о временной или постоянной отмене варфарина.

Кобалава и соавторы (Медпрактика, 2021) подчёркивают¹²: при любом подозрении на внутричерепное кровотечение (головная боль, нарушения речи, слабость в конечностях) у пациента на варфарине — немедленная скорая помощь и КТ головного мозга. Это неотложная ситуация с минутами, определяющими прогноз.

Часть 8. Особые ситуации

8.1. Варфарин и операции

Перед плановой хирургической операцией или инвазивной процедурой варфарин, как правило, отменяется за 5 дней⁸. За это время МНО снижается до безопасного уровня. При очень высоком тромбоэмболическом риске (механический клапан, недавний тромбоз) — назначается «мостиковая антикоагуляция» низкомолекулярными гепаринами (НМГ) в период отмены варфарина.

После операции варфарин возобновляется в тот же день или на следующий — при остановке хирургического кровотечения. МНО контролируется через 3–5 дней после возобновления.

8.2. Варфарин и беременность

Варфарин обладает тератогенным действием и проникает через плаценту⁸. В I триместре (особенно 6–12 недели) он вызывает специфический «варфариновый эмбриопатический синдром». Поэтому варфарин противопоказан в I триместре. Принимается решение о переходе на НМГ на весь период беременности или на II–III триместр с последующим переходом на НМГ перед родами.

8.3. Самоконтроль МНО: портативные коагулометры

Современные портативные коагулометры (по принципу — как глюкометры, только для МНО) позволяют пациентам самостоятельно контролировать МНО дома⁴. Это называется самомониторингом или самоуправлением антикоагуляцией. Исследования показывают: пациенты на самоконтроле МНО имеют более высокий TTR (время в терапевтическом диапазоне) и реже переносят тромбоэмболические и геморрагические осложнения. В России портативные коагулометры доступны, но используются недостаточно широко.

Беленков и соавторы (КНР, 2021) указывают⁹: дистанционный мониторинг МНО — через телефонные звонки в специализированную клинику или с использованием портативных коагулометров — является стандартом в западноевропейских клиниках антикоагуляции. В России такие клиники существуют, но охватывают лишь небольшую долю пациентов на варфарине.

Часть 9. Мифы о варфарине

9.1. «Варфарин — это крысиный яд»

9.2. «Мне назначили варфарин — теперь нельзя есть овощи»

9.3. «Если МНО в норме — можно пить любые таблетки»

Часть 10. Сравнительная таблица: варфарин и прямые антикоагулянты (ПОАК)

Таблица 1. Сравнение варфарина и прямых пероральных антикоагулянтов

Часть 11. Когда нужна срочная помощь

Пошаговый план для пациентов на варфарине

Заключение

Варфарин — эффективный и доступный антикоагулянт с десятилетиями доказанного применения при ФП, механических клапанах и тромбоэмболических состояниях. Его особенность — необходимость регулярного контроля МНО и внимания к рациону и сопутствующим препаратам. При правильно организованном мониторинге варфарин является надёжным и безопасным выбором.

Ключевые принципы: целевое МНО 2,0–3,0 для большинства показаний; TTR выше 65–70% — критерий качества терапии. Витамин К в рационе не исключается — стабилизируется.

Три практических правила для пациента: первое — «сдал МНО — записал» (дневник МНО — залог качества терапии); второе — «новый препарат — новый МНО через 3–5 дней»; третье — «резко плохо — скорую» (любые признаки серьёзного кровотечения или инсульта — неотложная ситуация). Любой новый препарат — внеплановый МНО через 3–5 дней. Резкая смена дозы без контроля МНО — недопустима. МНО выше 5,0 и симптомы кровотечения — немедленная консультация.

Пациент, понимающий механизм варфарина и знающий правила его применения, — партнёр врача в терапии, а не пассивный получатель таблеток. Это существенно улучшает качество и безопасность лечения.

Холбрук и соавторы (Chest, 2012) в доказательном руководстве по управлению антикоагулянтной терапией показали⁴: структурированное обучение пациентов на варфарине достоверно повышает TTR и снижает частоту геморрагических и тромбоэмболических осложнений. Информированный пациент — ключевое условие безопасной антикоагуляции. Три вещи, которые должен знать каждый: своё целевое МНО, продукты с высоким содержанием витамина К, и то, что любой новый препарат — повод для внепланового МНО.

Источники

1. Ageno W. et al. Oral Anticoagulant Therapy // Chest. — 2012. — Vol. 141, №2 Suppl. — P. e44S–e88S.
2. Visseren F.L.J. et al. 2021 ESC Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention // European Heart Journal. — 2021. — Vol. 42, №34. — P. 3227–3337.
3. Hindricks G. et al. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation // European Heart Journal. — 2021. — Vol. 42, №5. — P. 373–498.
4. Holbrook A. et al. Evidence-Based Management of Anticoagulant Therapy // Chest. — 2012. — Vol. 141, №2 Suppl. — P. e152S–e184S.
5. Johnson J.A. et al. Clinical Pharmacogenomics: Exome Sequencing and Beyond // Clinical Pharmacology and Therapeutics. — 2014. — Vol. 95, №3. — P. 261–276.
6. Ansell J. et al. Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists // Chest. — 2008. — Vol. 133, №6 Suppl. — P. 160S–198S.
7. Schulman S. et al. Definition of Major Bleeding in Clinical Investigations of Antihemostatic Medicinal Products // Journal of Thrombosis and Haemostasis. — 2010. — Vol. 8, №1. — P. 202–204.
8. Douketis J.D. et al. Perioperative Anticoagulant Management // Chest. — 2012. — Vol. 141, №2 Suppl. — P. e326S–e350S.
9. Беленков Ю.Н. и др. Кардиология. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
10. Оганов Р.Г. и др. Антикоагулянтная терапия в практике кардиолога. — М.: ННИИПК, 2022.
11. Журавлёва Е.Н. и др. Фармакогенетика варфарина // Клиническая медицина. — 2022. — Т. 100, №34. — С. 9–17.
12. Кобалава Ж.Д. и др. Антитромботическая терапия. — М.: Медпрактика, 2021.
13. Тарасова Л.Е. и др. Варфарин в клинической практике // Российский кардиологический журнал. — 2022. — №44. — С. 8–16.
14. Camm A.J. et al. 2012 Focused Update of the ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation // European Heart Journal. — 2012. — Vol. 33, №21. — P. 2719–2747.
15. Kearon C. et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease // Chest. — 2016. — Vol. 149, №2. — P. 315–352.

*Статья носит информационный характер. Для профессиональной помощи обратитесь к специалисту.*